Dodaj do ulubionych

EBM - złoto czy pozłotko?

23.09.16, 21:37
W wątku "patentowym" zabrał głos asteroida2 oraz kala.fior na temat badań klinicznych i ich wiarygodności.

NEJM całkiem niedawno wydrukował cykl artykułów poświęconych interpretacji wyników badań klinicznych. Do tego zdjął z nich kłódkę, co za zwyczaj w przypadku tego typu artykułów raczej mu się nie zdarza. Z tego wniosek, że nawet lekarze mają problem z ich interpretacją.

Teraz przedstawię jeden z tych artykułów.
Czy ufać pozytywnemu wynikowi?
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1601511
Duże dobre, dobrze zaprojektowane, dobrze przeprowadzone badanie kliniczne... Wszystko zgodne z EBM (Evidence Based Medicine) - podwójnie ślepe, randomizowane, z grupą kontrolną, ilość pacjentów włączonych do badania zaplanowana - wyliczona przed jego rozpoczęciem, punkty końcowe pierwszorzędowe i II rzędowe ustalone przed rozpoczęciem i nie zmienione do publikacji, mało tego, aby nie było wątpliwości, założenia badania, jego protokół opublikowane w innym czasopiśmie w momencie startu - słowem cukiereczek, do niczego nie można się przyczepić publikuje wynik pozytywny: TERAPIA A JEST LEPSZA od TERAPII dotychczasowej, albo od placebo.

NEJM bierze na tapetę tylko te wymuskane badania. Naukowymi flaczkami się nie zajmuje, bo ich wyniki dyskwalifikują się same.

No, więc mamy!
W pierwszorzędowym punkcie końcowym wykazano statystycznie znamienną różnicę na korzyść nowej terapii.

Zanim zaczniemy standing ovation NEJM poleca zwrócić uwagę na kilka elementów.

1. p<0,05
Asteroida2 zwrócił słuszną uwagę, że przy takiej znamienności statystycznej co dwudzieste badanie da wynik fałszywie pozytywny.
NEJM podaje przykład badań SAINT I i SAINT II oba publikowane na ich łamach. Pierwsze wykazało korzyść na poziomie istotności p=0,04. Skłoniło to TYCH SAMYCH badaczy do powtórzenia próby. SAINT II nie wykazał korzyści i cały program rozwoju leku został porzucony.
Ja od siebie dodam. Jeśli jest to terapia mało ingerująca, o niskim stopniu ryzyka to p=0,05 jest O.K.
Wyobraźmy sobie takie coś: "obcięcie obu stóp w wieku 50-60 lat powoduje wydłużenie życia o 25" - duża korzyść kosztem mocnego okaleczenia. W tym przypadku p=0,05 jest kompletnie nie wystarczające. Może p na poziomie 0,00001 byłoby ledwo, ledwo znaczące, aby taką terapię zaoferować.

2. Polepszyło się - to fakt. Ale o ile?
NNT - number needed to treat - ile pacjentów musi zostać leczonych w ciągu roku aby uniknąć zdarzenia, będącego punktem końcowym badania.
NNT nie jest wyliczne w publikacjach, bo łatwo go wyliczyć.
Publikowane są dane dotyczące o ile się poprawiło. NEJM podaje przykład badania IMPROVE-IT. Tam zysk był taki: ezetimib zmniejszał ryzyko o 6% przy całkiem przyzwoitym p=0,016.
Znając częstość występowania punktu końcowego (opublikowano) łatwo wyliczyć NNT.
I teraz pytanie za 10 punktów - Czy skórka jest warta wyprawki?
Nowe leczenie jest niewątpliwie lepsze, jednak czy na tyle lepsze, aby płacić za to nowsze leczenie wysoką cenę - nowy lek pod ochroną patentową.

Z innej beczki.
Pacjenci czasami awanturują się, że płatnik nie chce pokrywać kosztów leczenia nowszym, skuteczniejszym lekiem. Owszem lek jest nowszy, skuteczniejszy. Z wiarygodnymi papierami. Problem tkwi w tym ile ten mizerny zysk będzie kosztować?

3. Zastępcze punkty końcowe.
To jest ciekawy temat.
Zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny - to jest punkt końcowy bezdyskusyjny.
Zmniejszenie ryzyka zawału serca... Niby wydaje się bezdyskusyjny, ale jeśli będzie okupiony wzrostem ryzyka zgonu z przyczyn innych niż sercowe?
A zmniejszenie stężenia cholesterolu?

NEJM podaje przykład levosimendanu. To był naprawdę ciekawy lek. Uwrażliwiał elementy kurczliwe serca na wapń, który powoduje ich skurcz. Silniejszy skurcz mięśnia bez większego zużycia tlenu. No cudo. Badanie LIDO potwierdziło wszystkie korzystne hemodynamicznie efekty tego leku. Preparat ten został zarejestrowany nawet w niektórych krajach z UE.
I co? I pstro. Ocena twardego punktu końcowego w postaci przeżywalności nie potwierdziła przewagi tego leku nad terapią dotychczasową. Badanie SURVIVE. I lek poszedł na złom.

Z innej beczki.
Moim zdaniem firma farmaceutyczna nie dopilnowała swoich interesów. SURVIVE oceniał przeżywalność w okresie 180 dni! 180 dni?! Przecież to jest lek dla pacjentów w stanie zagrożenia życia. Oni mają serce jak kapeć. Ważne jest czy on skuteczniej wyciągał pacjentów grabarzowi spod łopaty tu i teraz. Ocena przeżywalności w okresie 30 dni miałaby sens. 180 dni?! Bez sensu. Pacjenci, którzy wymagają takiego leku jak lewosimendan mają serce w takim stanie, że i tak są na złom.

Tak czy siak. Nie wolno dać się zwieść zastępczym punktom końcowym.

4, Złożone punkty końcowe.

To jest dopiero jazz!
Złożony punkt końcowy sumuje różne zdarzenia. Teraz następuje złe zrozumienie tekstu, co często w promocji przez firmy farmaceutyczne.
Przykład.
Wykazano, że złożony punkt końcowy: zgon AND zawał AND hospitalizacja AND złe samopoczucie został zredukowany o 20%.
Przy pobieżnym czytaniu można odnieść wrażenie, że te 20% redukcji nastąpiło we wszystkich cząstkowych punktach końcowych! Przecież w definicji punktu końcowego występowało "AND"
Nic bardziej mylnego!
Każdy z cząstkowych punktów końcowych dorzuca swoje. I tak: "dobre samopoczucie" dorzuca + 99%. Pozostałe cząstkowe: zgony, zawały, hospitalizacje wnoszą katastrofalne -30% każda. Jednak wszystko wrzucone do wspólnego kotła daje zachwycające +20%
Trzeba mocno uważać, który z cząstkowych punktów końcowych sumaryczny wynik pociągnął w górę.
NEJM podaje kilka przykładów wartych przeanalizowania.

5. Drugorzędowe punkty końcowe.
Badacze informują, że oprócz zasadniczej kwestii będą też analizować poboczne zagadnienia, ale związane bezpośrednio z głównym tematem.

I pojawia się ZONG. Pierwszorzędowy punkt końcowy O.K. Ale drugorzędowe punkty końcowe nie wykazują korzyści. Nie spójność wyników! Wątpić! Uciekać!
NEJM podaje kilka przykładów, jak to ta rozbieżność wyników między pierwszorzędnym, drugorzędnymi punktami końcowymi doprowadziła do podważenia pozytywnych wyników całego badania.

TO JEST DOPIERO POŁOWA ZAGADNIEŃ, które NEJM omawia.
Obserwuj wątek

Popularne wątki

Nie pamiętasz hasła

lub ?

 

Nie masz jeszcze konta? Zarejestruj się

Nakarm Pajacyka