Internauci! Walczcie z ospą

IP: *.chem.usu.edu 06.02.03, 22:02
"Miliony"? Jak podaje "Introduction to Computational Chemistry" F. Jensena, jest około 10^200 możliwych cząsteczek o masie molowej
do 850 g/mol. Całe to "virtual screening" można o kant dupy potłuc, żaden komputer nie da rady nawet wygenerować możliwych
struktur. Polecam przerobienie pouczającego przykładu, ile może być możliwych sekwencji peptydów, składających się z głupich paru
aminokwasów.
Dr. Z.
    • Gość: kiwik Panie Zaraza IP: 151.152.101.* 07.02.03, 00:09
      Nie jest tak zle. Polecam
      pubs.acs.org/cen/science/8105/8105sci1.html
      Przy zastosowaniu microarrays i combinatorial chemistry szanse
      wzrastaja.
      Pozdrawiam
      • Gość: Dr. Zaraza Re: Panie Zaraza IP: *.chem.usu.edu 07.02.03, 00:40
        Gość portalu: kiwik napisał(a):

        > Nie jest tak zle. Polecam
        > <a href="http://pubs.acs.org/cen/science/8105/8105sci1.html"target="_blank">pub
        > s.acs.org/cen/science/8105/8105sci1.html</a>
        > Przy zastosowaniu microarrays i combinatorial chemistry szanse
        > wzrastaja.

        Gdyby chcieć posprawdzać wszystkie możliwosci, to zabrało by dłużej, niż wiek Wszechswiata. Cos tam mozna
        trafic, nie przeczę, ale to jak slepej kurze ziarno.
        Proszę bardzo - peptydy:
        1 aminokwas: 20 możliwosci
        2- 20x20 = 400
        3- 8,000
        ...
        10- już 10,240,000,000,000 możliwości
        No i wyobraź sobie stosowanie combinatorial chemistry do odkrywania np. insuliny (proinsulina ludzka - 86
        aminokwasów). A to tylko peptydy zbudowane z naturalnych aminokwasów, o sztywnych regułach łączenia
        kawałków.
        Owszem, przemysł stosuje te różne combinatorial itp. (bo nie ma nic innego) dlatego chemicy-organicy długo jeszcze
        nie będą mieli kłopotów z pracą. Ale uczciwie stawiając sprawę, choćby się zatrudniło wszystkich chemików z
        całego świata, to po latach stachanowskiej pracy nie wyczerpaliby nawet mikroskopijnego ułamka możliwości.
        Niewiele lepiej jest z chemią obliczeniową - komputer generuje struktury bez porównania szybciej, niż człowiek jest je
        w stanie zsyntezować, ale skala problemu (te 10^200) przerasta i komputery - obecne i dowolne przyszłe, gdyby jako
        metodę stosować (najpopularniejsze obecnie) dokowanie wygenerowanych struktur do protein (i nawet łaskawie
        stosować podejście rigid-rigid). Pewną szansą są metody de novo. Się nad tym pracuje.

        Pozdrowienia,
        Dr.Z.
      • Gość: Dr. Z. P.S. a propos linka IP: *.chem.usu.edu 07.02.03, 01:03
        To, co robi Schramm, to tzw. mechanism-based discovery. Wywodzi się to z popularnego wyjaśnienia mechanizmu
        katalizy enzymatycznej, że to enzym stabilizuje stan przejściowy reakcji. Fajnie, mierzymy efekty izotopowe, robimy
        pomiary kinetyczne i wiemy mniej więcej, jak stan przejściowy wygląda. Proponujemy parę cząsteczek imitujących
        jego geometrię i właściwości i hulaj dusza - na tych cząsteczkach (które już wtedy nazywamy "scaffold" w
        żargonie) można robic combinatorial chemistry i trafić coś fajnego. Nie mówię, że to zła metoda (zwłaszcza, że sam
        coś takiego niedawno robiłem z fosfatazami).
        Ale artykuł w "Wyborczej" opisywał inną strategię: wygenerowanie przy pomocy komputera paru milionów związków
        i dokowanie ich do struktury proteiny na komputerach internautów (pozazdrościli astronomom szukającym ET, he, he).
        Jako Zaraza nie potrafiłem sobie odmówić złośliwości i przytoczenia ulubionego powiedzenia jednego z moich
        Profesorów (to o "kancie dupy") - bo czymże jest te zakichane parę milionów w przypadku szukania na ślepo...
        Pozdrawiam,
        Z.

        P.S. do P.S. Nie odmówię sobie jeszcze jednego pytania w stylu adwokata diabła: a co, jeśli dany enzym nie stabilizuje
        stanu przejściowego, tylko destabilizuje reagent (tak mi kiedyś wyszło z obliczeń na modelu alkaline phosphatase)?
        Ale to tylko tak na marginesie.
        • Gość: ... Re: P.S. a propos linka IP: *.cai.pwf.cam.ac.uk 07.02.03, 02:59
          no tak ten program nie jest koordynowany przez uniwersytet z
          usa.a przeciez tylko wtedy mialby szanse powodzenia bo to
          amerykanie wiedza wszystko najlepiej...:P bez urazy.

          a co do tych aminokwasow to liczba kombinacji jest chyba
          ograniczona bo np po co testowac czasteczke z seria niepolarnych
          aminokwasow gdy chce sie uzyskac peptyd ktory bedzie odzialywal
          z polarnymi aminokwasami w aktyenym centrum enzymu np??


          • Gość: Dr.Zaraza Re: P.S. a propos linka IP: *.client.attbi.com 07.02.03, 08:33
            Gość portalu: ... napisał(a):

            > no tak ten program nie jest koordynowany przez uniwersytet z
            > usa.a przeciez tylko wtedy mialby szanse powodzenia bo to
            > amerykanie wiedza wszystko najlepiej...:P bez urazy.
            >
            > a co do tych aminokwasow to liczba kombinacji jest chyba
            > ograniczona bo np po co testowac czasteczke z seria niepolarnych
            > aminokwasow gdy chce sie uzyskac peptyd ktory bedzie odzialywal
            > z polarnymi aminokwasami w aktyenym centrum enzymu np??

            Może po to, zeby ligand był trochę hydrofobowy, żeby się lepiej lepił do enzymu.
            A Amerykanie wcale nie wiedzą najlepiej, daleko mi do amerykocentryzmu. :)
            Pozdrowienia,
            Z.
            • Gość: Kisiel Marny internauta IP: *.dtvk.tpnet.pl 07.02.03, 12:10
              Mam nadzieje ze ten program naprawde "pracuje" nad Ospa a nie
              nad czyms innym . Ze nie jest jakims programem wojennym np.
              opracowuje obalenie Saddama. Jak to mozna spr jesli w ogole
              mozna. Oczywiscie nie neguje tego programu , ale w obecnych
              czasach gdy niektorzy biora pieniadze i slawe to co pozostanie
              marnemu internaucie.
        • Gość: Krystyna Re: P.S. a propos linka IP: *.rbw.wh.local / 10.10.13.* 07.02.03, 07:04
          Gość portalu: Dr. Z. napisał(a):

          > Ale artykuł w "Wyborczej" opisywał inną strategię:
          wygenerowanie przy pomocy ko
          > mputera paru milionów związków
          > i dokowanie ich do struktury proteiny na komputerach
          internautów (pozazdrościli
          > astronomom szukającym ET, he, he).

          Nie oczekuje, zeby w artykule w GW zamiescili dokladny sposob
          dzialania algorytmu takiego programu - dziennikarz i tak by nie
          zrozumial... Watpie jednak, zeby zespol pracujacy nad tym lekiem
          stosowal metody "na slepo". Najsensowniejsza wydawalaby sie albo
          taka metoda, o ktorej pisales, oparta na "scaffold", albo po
          prostu ustawienie wczesniejszych warunkow wstepnych takiego
          zwiazku - na pewno wiadomo gdzie maja sie mniej wiecej znajdowac
          regiony polarne czy wieksze grupy aminokwasowe.

          Ale o tym sie przekonasz dopiero jak sobei to sciagniesz. Ja
          wlasnie zamierzam to zrobic, a dopiero potem narzekac :)
          >
          > P.S. do P.S. Nie odmówię sobie jeszcze jednego pytania w stylu
          adwokata diabła:
          > a co, jeśli dany enzym nie stabilizuje
          > stanu przejściowego, tylko destabilizuje reagent (tak mi
          kiedyś wyszło z oblicz
          > eń na modelu alkaline phosphatase)?

          Hihi... Cekawe. Mam jednak wrazenie, ze zespol pracujacy nad
          ospa tez mogl to wziac po uwage (miejmy nadzieje, ze wzial).

          Krystyna
        • Gość: kiwik Panie Zaraza IP: 151.152.101.* 07.02.03, 18:40
          Polecam ciekawa lekture nt "Evolution in the tube"
          bl-chem-ernie.chem.indiana.edu/~dhburke/SELEX.htmhttp://userpage.chemie.fu-
          berlin.de/biochemie/jaschke/Synlett99.pdf
          • Gość: Dr.Zaraza Gałązka oliwna IP: *.chem.usu.edu 10.02.03, 22:32
            No dobrze, dobrze. Nie mówię, że combinatorial chemistry jest całkiem na śmietnik. :-)
            Ale też artykuł w Wyborczej był nie o combinatorial chemistry, a o chemii obliczeniowej i structure-based design.
            Zjechałem klasyczne podejście do tego właśnie, na zasadzie "każda sroczka...", bo jestem zwolennikiem de novo.
            Pozdrowienia, Z.
Inne wątki na temat:
Pełna wersja