cefalosporyny

[katarinka.z]

Przew Lek 2000, 1, 93-98
autor: Józef Meszaros

Antybiotyki beta-laktamowe, w tym i cefalosporyny, mają charakterystyczną,
zależną od czasu kinetykę działania przeciwbakteryjnego. Oznacza to, że dla
uzyskania optymalnego działania przeciwbakteryjnego, stężenia antybiotyku nie
powinny spadać poniżej wartości skutecznych przez możliwie długi czas. Dzieje
się tak dlatego, że antybiotyki te (w przeciwieństwie np. do aminoglikozydów)
wykazują bardzo niewielki efekt postantybiotykowy, jeżeli stężenie leku
spadnie poniżej wartości skutecznych, bakterie bardzo szybko zaczynają się
namnażać. Natomiast stosunkowo niewielkie stężenia antybiotyku, rzędu 4-5 MIC
powodują maksymalne działanie przeciwbakteryjne. Dalsze zwiększanie stężenia
nie prowadzi do znaczącej poprawy tego działania. Z praktycznego punktu
widzenia oznacza to, że antybiotyki beta-laktamowe, w tym i cefalosporyny
powinny być dawkowane tak, aby ich stężenia spadały poniżej wartości
skutecznych na możliwie krótki czas. Jest to zachęta do możliwie częstego
podawania tych leków lub do korzystania z postaci o przedłużonym działaniu
(pod warunkiem, że przedłużone działanie danej postaci leku nie polega na
solennych zapewnieniach przedstawiciela firmy, ale zostało potwierdzone
rzetelnymi badaniami klinicznymi). Wg Craiga i Eberta [3] warunkiem
skuteczności klinicznej beta-laktamów jest utrzymywanie się skutecznego
stężenia przeciwbakteryjnego przez co najmniej 40 proc. interwału między
dawkami. Nasuwa to poważne wątpliwości dotyczące racjonalności lansowanego
ostatnio podawania antybiotyków beta-laktamowych o szybkim uwalnianiu w 2
dawkach dobowych, zwłaszcza że istnieją sugestie, iż szybkość narastania
oporności na antybiotyk jest proporcjonalna do czasu utrzymywania się
subinhibicyjnego stężenia w płynach ustrojowych.

Podział cefalosporyn


Dokonano wielu prób podziału cefalosporyn, zwykle z niewielkim powodzeniem.
Próbą chyba najbardziej przydatną dla lekarza praktyka był podział stworzony
przez Williamsa w 1987 r. Podział ten w oryginalnej wersji nie jest obecnie
wystarczający, pojawiło się bowiem wiele nowych cefalosporyn, jednak na
podstawie kryteriów Williamsa można podjąć próbę dokonania współczesnej
klasyfikacji tych antybiotyków. Podział Williamsa uwzględnia 5 grup
cefalosporyn, których charakterystyka podana została poniżej, zaś antybiotyki
dostępne w Polsce ułożone zgodnie z tym podziałem przedstawiono w tabelach.

Grupa 0 zawiera związki nazwane przez Williamsa cefalosporynami doustnymi,
zsyntetyzowane głównie w latach 80. (tab. 1.). Działają one na bakterie
Gram(+) podobnie do benzylopenicyliny (penicyliny naturalnej), wobec bakterii
Gram(-) wykazują aktywność zbliżoną do ampicyliny bądź amoksycyliny. Oporność
na beta-laktamazy nie jest zbyt wysoka, szczególnie wrażliwe są te antybiotyki
na beta-laktamazy pałeczek jelitowych. Leki te są bardzo dobrze wchłaniane z
przewodu pokarmowego, a ich stężenia w jelicie grubym są niewielkie i dlatego
tylko nieznacznie zaburzają florę jelitową, a biegunki po ich stosowaniu są
dosyć rzadkie.
Leki te nadają się do leczenia niezbyt ciężkich zakażeń i są grupą najbardziej
nadającą się do pierwszorazowego stosowania w warunkach domowych, zwłaszcza w
zapaleniach dróg oddechowych, wymagających stosowania leku
przeciwbakteryjnego, w zapaleniach ucha środkowego, zatok obocznych nosa,
migdałków itp., a także w niepowikłanych zakażeniach dróg moczowych lub skóry
i tkanek miękkich. Są bowiem wystarczająco skuteczne, powodują niewiele
działań niepożądanych, natomiast oporność powstająca w wyniku ich stosowania
nie prowadzi zwykle do nieskuteczności wyższych grup cefalosporyn.
Do grupy tej należy m.in. stosowana w Polsce od wielu lat cefradyna (Sefril),
która nie jest jednak szczególnie godna zalecenia, głównie z uwagi na
stosunkowo najwyższą w grupie wrażliwość na beta-laktamazy. Stosunkowo często
stosowany jest w zakażeniach dróg oddechowych cefadroksyl, jednak jego wartość
obniża niezbyt wielka oporność na beta-laktamazy H. influenzae. Najwyższą w
omawianej grupie oporność na beta-laktamazy tego drobnoustroju wykazuje
cefaklor, który w związku z tym może być z powodzeniem stosowany w
niepowikłanych zakażeniach powodowanych zarówno przez H. influenzae, jak i
paciorkowce grupy A, pneumokoki wrażliwe na antybiotyki beta-laktamowe oraz
Moraxella catarrhalis.


Grupa I (tab. 2.) to cefalosporyny najstarsze, o znacznej aktywności wobec
gronkowców i oporne na ich beta-laktamazę. In vitro są też aktywne wobec
niektórych bakterii Gram (-), ale z uwagi na znaczną wrażliwość na
beta-laktamazy ich zastosowanie z bakteriami G(-) nie jest raczej wskazane.
Leki te, podawane wyłącznie pozajelitowo, są najmniej przydatną grupą
cefalosporyn, a ich zastosowanie w znacznym stopniu ogranicza się do
profilaktyki przed czystymi zabiegami operacyjnymi.


Grupa II(tab. 3.) w odniesieniu do pierwotnej klasyfikacji Williamsa zmieniła
się najbardziej, do niej także należą antybiotyki wywołujące najwięcej
kontrowersji. Cefalosporyny tej grupy charakteryzują się znaczną aktywnością
wobec bakterii Gram(-) i wysoką opornością na ich beta-laktamazy. Aktywność
dotyczy zarówno pałeczek jelitowych, jak i H. influenzae. Jednak oporność
powstająca w wyniku ich stosowania z reguły prowadzi do oporności na
cefalosporyny grupy 0.
Leki te w postaci aktywnej nie są konkurencją dla cefalosporyn grupy 0,
ponieważ muszą być podawane pozajelitowo. Ostatnio jednak zsyntetyzowano estry
tych leków, mające charakter leków prekursorowych: w postaci nieczynnej są
wchłaniane z przewodu pokarmowego, po czym zostają uczynnione. Należą tu takie
leki, jak cefuroksym-aksetil (Zinnat), cefpodoksym-proksetil (Orelox) i
cefetamet-piwoksyl (Tarcevis). Estryfikacja umożliwia wprawdzie wchłanianie po
podaniu doustnym, jednak biodostępność tych leków nie jest zbyt wielka;
znacząca ich część pozostaje w przewodzie pokarmowym powodując biegunki
znacznie częściej niż cefalosporyny grupy 0. Jest to prawdopodobnie związane,
przynajmniej częściowo, z rozkładem estru i uczynnieniem antybiotyku, który w
postaci aktywnej pozostaje w świetle przewodu pokarmowego.
Cefalosporyny grupy II są wartościowymi lekami przeciwbakteryjnymi, jednak
m.in. z uwagi na charakter szerzonej oporności i częstsze powodowanie biegunek
celowe wydaje się ich stosowanie w następnej kolejności po grupie 0 (m.in. z
uwagi na wspomnianą zasadę oporności „w dół”. Zaczynając leczenie od grupy 0,
w razie niepowodzenia możemy zastosować grupę II, natomiast kombinacja
odwrotna nie jest możliwa.
Do grupy II należy ceftriakson, o którym warto pamiętać, ponieważ dzięki
długiemu okresowi półtrwania (ok. 8 h) jest jedyną cefalosporyną, którą można
podawać pozajelitowo raz na dobę, co umożliwia jego stosowanie w ciężkich
zakażeniach leczonych w domu. Ceftriakson jest lekiem o znacznej aktywności
przeciwbakteryjnej, a oporność na ceftriakson w Polsce zdarza się jak na razie
rzadko. Wadą ceftriaksonu jest to, że w znacznym odsetku jest wydalany z
żółcią i stosunkowo często powoduje biegunki.


Grupa III(tab. 4.) to cefalosporyny o silnym działaniu na pałeczki ropy
błękitnej. Leki te charakteryzują się też wysoką opornością na beta-laktamazy
bakterii Gram(-). Większość z nich jest podawana pozajelitowo, chociaż
ostatnio pojawiły się związki wchłaniane po podaniu doustnym. Pewne działanie
in vitro na P. aeruginosa wykazują też niektóre związki z grupy II, jednak
działanie to jest z reguły zbyt słabe, by leki te nadawały się do klinicznego
stosowania w tych zakażeniach. Cefalosporyny grupy III to leki o bardzo silnym
działaniu przeciwbakteryjnym, stosowane wyłącznie w ciężkich zakażeniach, z
reguły u chorych hospitalizowanych.

[katarinka.z]

Do
grupy IV (tab. 4.) należą antybiotyki o szczególnie wysokiej oporności na
beta-laktamazy, często silnie działające na beztlenowce niezarodnikujące, jak
Bacteroides fragilis. Niektóre z nich znane są w jako cefamycyny. W Polsce
zarejestrowane są tylko dwa leki z tej grupy, cefoksytyna i latamoksef.
Jak widać, cefalosporyny stanowią szeroką grupę antybiotyków, nadającą się do
wykorzystania w bardzo licznych i zróżnicowanych sytuacjach klinicznych.

Warto sobie zadać pytanie, jak przedstawia się status cefalosporyn na tle innych
grup antybiotyków. W zakażeniach dróg oddechowych powodowanych przez tzw. typowe
drobnoustroje, lekiem zalecanym zwykle jako pierwszorzutowy jest amoksycylina,
zaś cefalosporyny doustne traktowane są jako wybór drugi. Jednak z uwagi na
coraz częściej pojawiające się beta-laktamazododatnie szczepy zarówno H.
influenzae, jak i M. catarrhalis, rola cefalosporyn, zwłaszcza grupy zerowej
staje się coraz mocniejsza. Stosowanie penicylin z inhibitorami beta-laktamaz
jako leków pierwszego rzutu trudno uznać za racjonalne m.in. z uwagi na częstsze
działania niepożądane i dlatego postępowanie takie praktycznie nigdzie nie jest
zalecane. Dodatkowym argumentem przeciw powszechnemu stosowaniu kombinacji
penicylin z inhibitorami jako leków pierwszego rzutu są coraz częściej
pojawiające się szczepy bakterii wytwarzających beta-laktamazy nie inaktywowane
przez znane inhibitory [7]. Jest to bez wątpienia związane z szerokim
stosowaniem inhibitorów beta-laktamaz i musi w konsekwencji doprowadzić do
stopniowego zmniejszenia się skuteczności tych wartościowych leków. Masowe
stosowanie makrolidów również nie wydaje się najlepszym rozwiązaniem z uwagi na
szybkie narastanie oporności (np. wg Debbii i wsp. w 1998 r. oporność na
klaritromycynę wykazywało 18 proc. szczepów H. influenzae izolowanych z dróg
oddechowych we Włoszech, podczas gdy oporność na cefaklor występowała jedynie u
3,6 proc. szczepów tego drobnoustroju. W tym samym czasie 32,5 proc. izolowanych
we Włoszech szczepów pneumokoków było oporne na erytromycynę. Warto tu
przypomnieć, że oporność na makrolidy jest najczęściej krzyżowa. Makrolidy
pozostają natomiast lekami z wyboru w zakażeniach tzw. nietypowymi patogenami
(mykoplazma, chlamydia, legionella).
Fluorowane chinolony, mimo syntetyzowania coraz to nowych związków o
podwyższonej aktywności wobec bakterii oddechowych oraz mimo doskonałej
kinetyki, również nie mogą być traktowane jako leki pierwszego rzutu, zarówno z
uwagi na działania niepożądane, jak i na szybko szerzącą się oporność. W
zakażeniach układu oddechowego wymagających stosowania antybiotyku i leczonych w
warunkach domowych pozostaje więc amoksycylina (ampicylina z uwagi na fatalną
kinetykę, zwłaszcza bardzo złą penetrację do wydzieliny oskrzelowej nie powinna
być stosowana doustnie w tych zakażeniach) i doustne cefalosporyny, zwłaszcza
grupy 0 lub – jeśli te są nieskuteczne – grupy II. Inne zarejestrowane wskazania
do stosowania tych grup cefalosporyn obejmują głównie zakażenia dróg moczowych
oraz skóry i tkanek miękkich.
Cefalosporyny są wartościowymi lekami wykazującymi wiele korzystnych właściwości
terapeutycznych. Są to leki bezpieczne, zaś związki należące wg zaprezentowanego
podziału do grup 0 i II mogą odegrać dużą rolę w leczeniu zakażeń w lecznictwie
otwartym.