Przew Lek 2000, 1, 93-98
autor: Józef Meszaros
Antybiotyki beta-laktamowe, w tym i cefalosporyny, mają charakterystyczną,
zależną od czasu kinetykę działania przeciwbakteryjnego. Oznacza to, że dla
uzyskania optymalnego działania przeciwbakteryjnego, stężenia antybiotyku nie
powinny spadać poniżej wartości skutecznych przez możliwie długi czas. Dzieje
się tak dlatego, że antybiotyki te (w przeciwieństwie np. do aminoglikozydów)
wykazują bardzo niewielki efekt postantybiotykowy, jeżeli stężenie leku
spadnie poniżej wartości skutecznych, bakterie bardzo szybko zaczynają się
namnażać. Natomiast stosunkowo niewielkie stężenia antybiotyku, rzędu 4-5 MIC
powodują maksymalne działanie przeciwbakteryjne. Dalsze zwiększanie stężenia
nie prowadzi do znaczącej poprawy tego działania. Z praktycznego punktu
widzenia oznacza to, że antybiotyki beta-laktamowe, w tym i cefalosporyny
powinny być dawkowane tak, aby ich stężenia spadały poniżej wartości
skutecznych na możliwie krótki czas. Jest to zachęta do możliwie częstego
podawania tych leków lub do korzystania z postaci o przedłużonym działaniu
(pod warunkiem, że przedłużone działanie danej postaci leku nie polega na
solennych zapewnieniach przedstawiciela firmy, ale zostało potwierdzone
rzetelnymi badaniami klinicznymi). Wg Craiga i Eberta [3] warunkiem
skuteczności klinicznej beta-laktamów jest utrzymywanie się skutecznego
stężenia przeciwbakteryjnego przez co najmniej 40 proc. interwału między
dawkami. Nasuwa to poważne wątpliwości dotyczące racjonalności lansowanego
ostatnio podawania antybiotyków beta-laktamowych o szybkim uwalnianiu w 2
dawkach dobowych, zwłaszcza że istnieją sugestie, iż szybkość narastania
oporności na antybiotyk jest proporcjonalna do czasu utrzymywania się
subinhibicyjnego stężenia w płynach ustrojowych.
Podział cefalosporyn
Dokonano wielu prób podziału cefalosporyn, zwykle z niewielkim powodzeniem.
Próbą chyba najbardziej przydatną dla lekarza praktyka był podział stworzony
przez Williamsa w 1987 r. Podział ten w oryginalnej wersji nie jest obecnie
wystarczający, pojawiło się bowiem wiele nowych cefalosporyn, jednak na
podstawie kryteriów Williamsa można podjąć próbę dokonania współczesnej
klasyfikacji tych antybiotyków. Podział Williamsa uwzględnia 5 grup
cefalosporyn, których charakterystyka podana została poniżej, zaś antybiotyki
dostępne w Polsce ułożone zgodnie z tym podziałem przedstawiono w tabelach.
Grupa 0 zawiera związki nazwane przez Williamsa cefalosporynami doustnymi,
zsyntetyzowane głównie w latach 80. (tab. 1.). Działają one na bakterie
Gram(+) podobnie do benzylopenicyliny (penicyliny naturalnej), wobec bakterii
Gram(-) wykazują aktywność zbliżoną do ampicyliny bądź amoksycyliny. Oporność
na beta-laktamazy nie jest zbyt wysoka, szczególnie wrażliwe są te antybiotyki
na beta-laktamazy pałeczek jelitowych. Leki te są bardzo dobrze wchłaniane z
przewodu pokarmowego, a ich stężenia w jelicie grubym są niewielkie i dlatego
tylko nieznacznie zaburzają florę jelitową, a biegunki po ich stosowaniu są
dosyć rzadkie.
Leki te nadają się do leczenia niezbyt ciężkich zakażeń i są grupą najbardziej
nadającą się do pierwszorazowego stosowania w warunkach domowych, zwłaszcza w
zapaleniach dróg oddechowych, wymagających stosowania leku
przeciwbakteryjnego, w zapaleniach ucha środkowego, zatok obocznych nosa,
migdałków itp., a także w niepowikłanych zakażeniach dróg moczowych lub skóry
i tkanek miękkich. Są bowiem wystarczająco skuteczne, powodują niewiele
działań niepożądanych, natomiast oporność powstająca w wyniku ich stosowania
nie prowadzi zwykle do nieskuteczności wyższych grup cefalosporyn.
Do grupy tej należy m.in. stosowana w Polsce od wielu lat cefradyna (Sefril),
która nie jest jednak szczególnie godna zalecenia, głównie z uwagi na
stosunkowo najwyższą w grupie wrażliwość na beta-laktamazy. Stosunkowo często
stosowany jest w zakażeniach dróg oddechowych cefadroksyl, jednak jego wartość
obniża niezbyt wielka oporność na beta-laktamazy H. influenzae. Najwyższą w
omawianej grupie oporność na beta-laktamazy tego drobnoustroju wykazuje
cefaklor, który w związku z tym może być z powodzeniem stosowany w
niepowikłanych zakażeniach powodowanych zarówno przez H. influenzae, jak i
paciorkowce grupy A, pneumokoki wrażliwe na antybiotyki beta-laktamowe oraz
Moraxella catarrhalis.
Grupa I (tab. 2.) to cefalosporyny najstarsze, o znacznej aktywności wobec
gronkowców i oporne na ich beta-laktamazę. In vitro są też aktywne wobec
niektórych bakterii Gram (-), ale z uwagi na znaczną wrażliwość na
beta-laktamazy ich zastosowanie z bakteriami G(-) nie jest raczej wskazane.
Leki te, podawane wyłącznie pozajelitowo, są najmniej przydatną grupą
cefalosporyn, a ich zastosowanie w znacznym stopniu ogranicza się do
profilaktyki przed czystymi zabiegami operacyjnymi.
Grupa II(tab. 3.) w odniesieniu do pierwotnej klasyfikacji Williamsa zmieniła
się najbardziej, do niej także należą antybiotyki wywołujące najwięcej
kontrowersji. Cefalosporyny tej grupy charakteryzują się znaczną aktywnością
wobec bakterii Gram(-) i wysoką opornością na ich beta-laktamazy. Aktywność
dotyczy zarówno pałeczek jelitowych, jak i H. influenzae. Jednak oporność
powstająca w wyniku ich stosowania z reguły prowadzi do oporności na
cefalosporyny grupy 0.
Leki te w postaci aktywnej nie są konkurencją dla cefalosporyn grupy 0,
ponieważ muszą być podawane pozajelitowo. Ostatnio jednak zsyntetyzowano estry
tych leków, mające charakter leków prekursorowych: w postaci nieczynnej są
wchłaniane z przewodu pokarmowego, po czym zostają uczynnione. Należą tu takie
leki, jak cefuroksym-aksetil (Zinnat), cefpodoksym-proksetil (Orelox) i
cefetamet-piwoksyl (Tarcevis). Estryfikacja umożliwia wprawdzie wchłanianie po
podaniu doustnym, jednak biodostępność tych leków nie jest zbyt wielka;
znacząca ich część pozostaje w przewodzie pokarmowym powodując biegunki
znacznie częściej niż cefalosporyny grupy 0. Jest to prawdopodobnie związane,
przynajmniej częściowo, z rozkładem estru i uczynnieniem antybiotyku, który w
postaci aktywnej pozostaje w świetle przewodu pokarmowego.
Cefalosporyny grupy II są wartościowymi lekami przeciwbakteryjnymi, jednak
m.in. z uwagi na charakter szerzonej oporności i częstsze powodowanie biegunek
celowe wydaje się ich stosowanie w następnej kolejności po grupie 0 (m.in. z
uwagi na wspomnianą zasadę oporności „w dół”
. Zaczynając leczenie od grupy 0,
w razie niepowodzenia możemy zastosować grupę II, natomiast kombinacja
odwrotna nie jest możliwa.
Do grupy II należy ceftriakson, o którym warto pamiętać, ponieważ dzięki
długiemu okresowi półtrwania (ok. 8 h) jest jedyną cefalosporyną, którą można
podawać pozajelitowo raz na dobę, co umożliwia jego stosowanie w ciężkich
zakażeniach leczonych w domu. Ceftriakson jest lekiem o znacznej aktywności
przeciwbakteryjnej, a oporność na ceftriakson w Polsce zdarza się jak na razie
rzadko. Wadą ceftriaksonu jest to, że w znacznym odsetku jest wydalany z
żółcią i stosunkowo często powoduje biegunki.
Grupa III(tab. 4.) to cefalosporyny o silnym działaniu na pałeczki ropy
błękitnej. Leki te charakteryzują się też wysoką opornością na beta-laktamazy
bakterii Gram(-). Większość z nich jest podawana pozajelitowo, chociaż
ostatnio pojawiły się związki wchłaniane po podaniu doustnym. Pewne działanie
in vitro na P. aeruginosa wykazują też niektóre związki z grupy II, jednak
działanie to jest z reguły zbyt słabe, by leki te nadawały się do klinicznego
stosowania w tych zakażeniach. Cefalosporyny grupy III to leki o bardzo silnym
działaniu przeciwbakteryjnym, stosowane wyłącznie w ciężkich zakażeniach, z
reguły u chorych hospitalizowanych.
