yabe1
28.12.06, 01:04
Cześć!!!
Chce tu rozpocząć nowy wątek dotyczący metod leczenia tej piekielnej choroby.
Ponieważ nic nigdzie nie ma na forum, więc, pragnę podzielić się z Wami tym,
co już ja i moja wspaniała małżonka wiemy. Z góry przepraszam Was za błedy w
pisowni i słownictwie medycznym.
Tekst i informacja z roku 2005
METODA 1
3 grudnia 2004 w czasopiśmie Science opublikowano artykuł „Rescue of
Dystrophic Muscle Through U7 snRNA-Mediated Exon Skipping“ autorstwa Aurélie
Goyenvalle, Adeline Vulin, Francouise Fourgerousse, France Leturcq, Jean-
Claude Kaplan, Luis García i Olivier Danos z Généthon z Institute w Evry pod
Paryżem (Science 306, 1796-1799, 2004).
Dr. Luis García opublikował wyniki tej metody leczenia DMD na spotkaniu
hiszpańskiego stowarzyszenia ASEM w Barcelonie 11 lipca 2005 i na konferencji
Parent Project, w Cincinnati 8 lipca 2005.
Postaram się o najbardziej zrozumiałe dla przeciętnego człowieka
przetłumaczenie tego tekstu, ale mam spore braki w słownictwie medycznym,
więc proszę o poprawki fachowców i lekarzy obecnych na forum (o ile sa tacy).
Na początek wprowadzenie:
Kwas rybonukleinowy, RNA, polimer rybonukleotydów, występujący zarówno w
jądrze komórkowym, jak i w cytoplazmie. Jego struktura molekularna wygląda
jak łańcuch utworzony przez cukier (ryboza) i kwas fosforowy. Każda ryboza
zawiera jedną z 4 baz: adeninę(A), guaninę(G), cytozynę(C), uracyl(U), które
tworzą jakby genetyczny alfabet. Kwas RNA jest znacznie mniej żywotny do DNA,
które może przetrwać tysiące lat. W praktyce służy on do szybkiego transportu
informacji genetycznej wewnątrz komórki.
Dystrofina jest białkiem niezbędnym by membrana/ścianka komórki mięśniowej
zachowała należytą stabilność i trwałość. Instrukcja wytwarzania tego białka
została zapisana w genie o długości 2.220.223 znaków genetycznych
umieszczonych za sobą. (nukleotydy).
I tu zaczyna się problem (mój przypis). Gen Dystrofiny jest najdłuższym
ludzkim genem, i znajduje się w X chromosomie. Posiada 79 aktywnych sfer
tzw. "exonów", oraz znacznie dłuższych odcinków miedzy nimi
nazywanych "introny". Ale tylko "exony" zawierają informację o tym jak i czy
produkować Dystrofinę. W jądrze komórki mięśniowej najpierw informacją ta
jest przepisywana z exonu i intronu, do pre-mesengera (wstępnego
komunikatora, jakim jest) RNA, pre-mRNA. Potem z tej kopii usuwane są introny
a exony jeden po drugim łączone i wpisywane do messenger RNA, mRNA (messenger
= posłaniec). Ten mRNA podróżuje sobie do rybozy w cytoplazmie komórek. W
rybosomach znajduje się 79 exonów z informacją genetyczną wykorzystywanych
do utworzenia białka Dystrofiny, które składa się z 3.685 aminokwasów –
takich cegiełek białka. Skompletowana Dystrofina przenosi się na wewnętrzną
stronę membrany mięśniowej stając się jednym z elementów kompleksu wielu
białek niezbędnych do wytworzenia i przenoszenia siły mięśni.
W 1 gramie tkanki mięśniowej zawarte jest około 114 miliardów molekuł
Dystrofiny.
Przyczyny DMD: Instrukcja genu Dystrofiny rozpoczyna się od "słowa"
oznaczającego aminokwas metioninę.(???) To słowo składa się z 3 znaków
tworzących kodon ATG.(nie wiem, co to jest) Potem następuje kolejnych 3684
trójznakowych słów bez przerw, a każde z nich oznacza jeden z 20
aminokwasów, z których natura buduje białka. Czasami instrukcja tworzenia się
Dystrofiny zawiera błąd, czyli mutację. Jeżeli dojdzie do błędu to
granica "słów" za błędem ulegnie przesunięciu o jeden lub dwa znaki a w
związku z tym czytane informację przesuną się po za ramkę czytającą. Organizm
czyta, więc zupełnie inną informację niż powinien tworząc zupełnie inny
aminokwas lub nawet stopkodon TGA.W takim przypadku Dystrofina nie jest
dokończona, struktury ochronne w membranie komórki rozpadają się i mięśnie
się degenerują. Efektem tego jest znana Wam wszystkim Dystrofia mięśniowa
Duchena.
Aby zrozumieć metodykę leczenia (trudno mówić jeszcze o metodzie) należy
pojąć, czym jest tak zwany „exon skipping“. Exon skipping czyli przeskoczenie
exonu ma na celu powrót informacji czytanej z instrukcji do ramki czytającej
w postaci prawidłowej i niezmutowanej.
Cel ten osiąga się poprzez wykluczenie 1-go lub więcej exonów bezpośrednio
przed lub za miejscem mutacji. W ten sposób uszkodzony exon przestaje być
odczytywany i nie zostaje wprowadzony do mRNA. Exon lub exony, które mają
zostać przeskoczone nie mogą mieć naruszonych granic, aby mogły zostać
prawidłowo przeskoczone. Informacje genetyczne z tych przeskoczonych exonów
nie zostają później użyte do produkcji, Dystrofiny. Po dokonaniu "przeskoku"
instrukcja jest prawidłowo czytana i organizm wznawia produkcję Dystrofiny.
Ta Dystrofina jest jednak krótsza niż ta "normalna". W wielu przypadkach ta
krótsza Dystrofina ciągle przynajmniej częściowo może spełniać swoja funkcję
W wyniku tej zmiany szybko postępująca dystrofia mięśniowa Duchena zamienia
się w znacznie wolniej postępującą, dystrofię Beckera.
Łączenie exonów jest skomplikowanym procesem, który wymaga, co najmniej 5
różnych „czynników łączących“ i 2 czynników drugorzędnych, wszystkie one są
związane z jądrem (???) RNA i snRNA. Konieczne jest, co również conajmniej 9
różnych białek SR i około 250 innych białek. Specjalne sekwencje genetyczne w
exonech i na ich granicach (brzegach) są niezbędne dla prawidłowego procesu
łączenia. Jeżeli niektóre z tych sekwencji są blokowane wówczas exon nie jest
połączony ze swymi sąsiadami i zostaje przeskoczony. Blokowanie może zostać
dokonane przez sztuczne części (???) RNA, które składają się z około 20
nukleotydów. To sztuczne RNA musi być tak skonstruowane by było zdolne
połączyć się ze strefą, która przeznaczona jest do podłączenia się exonów i
dezaktywować je. Wówczas omawiany exon nie połączy się z pozostałymi. Ta
blokada funkcjonuje, dlatego że sztuczne RNA zawiera sekwencję, która jest
czymś w rodzaju „przeciwwagi“ rejonu połączeń. Taki kwas RNA nazywany jest
antisense „oligoribonucleotide“, w skrócie, AON. Przedrostek oligo znaczy,
że zawiera on tylko kilka znaków/liter genetycznych. Taki AON podłącza się
tylko do swojego "uzupełnienia" na kawałku, który ma zostać zablokowany.
dzieje się tak, dlatego że sekwencja antisense AONu jest zaprojektowana tak
by był on komplementarny dokładnie z tą sekwencją, która ma za zadanie
łączenie exonów.
AON podłączy się, więc do tej sekwencji zgodnie z zasadą parowania bazy(???)
czyli zawsze U z A i G z C.
Przeskoczenie 1 lub większej ilości exonów odbywa się w jądrze komórki na
poziomie RNA, który jest kopią genu Dystrofiny. AONy nie modyfikują
zmutowanego genu. Gen produkuje, więc RNA niezdolne do utworzenia Dystrofiny
o ile taki AON nie jest w nim obecny. A ponieważ AONy nie są wystarczająco
stabilne i z czasem opuszczają (???) komórkę, ich dostarczanie musi być
ponawiane.
Opisana technikę „exon skipping“ rozwijają zespoły prof. Judith van Deutekom
z Leiden, Terrego Partridge z Londynu a Steve Wiltona z Perth.
Postawili oni sobie za cel by AONy były wystarczająco stabilne po
wstrzyknięciu do układu krwionośnego. Uzyskuje się to poprzez dodanie małej
molekuły ochronnej. Metoda, „exon skipping“ ze sztucznie wyhodowanymi AONami
jest już testowana klinicznie w Holandii Testuje się ją na chłopcach chorych
na DMD. Naukowcy, z Genethon Institute starają się ulepszyć tą właśnie nowa
technikę w ten sposób by zmusić komórkę do samodzielnej produkcji
niezbędnych, AONów, tak by zniknęła konieczność powtarzalnego dostarczania
ich do komórki.(w praktyce oznacza to wyelimonowanie konieczności regularnych
zastrzyków u chorych dzieci-mój przypis). Oczywiście odbywa się to w drodze
nakazania komórce poprzez instrukcje genetyczną by sama zaczęła produkować
AONy.Wstepne badania w tym zakresie przeprowadziły zespo
