majka_monacka
02.11.13, 18:59
To co nurtuje neurologów od dawna, to sprzeczność pomiędzy oczekiwaniem stabilnej pamięci trwałej, która powszechnie obserwujemy w naturze, a dotychczasowymi próbami wyjaśnienia jej przez tak niestabilny mechanizm jak plastyczność synaptyczna.
Plastyczność synaptyczna (Hebbowski charakter zmian wzmocnienia synaptycznego pod wpływem powtarzających się pików potencjału akcyjnego) dość dobrze objaśnia proces uczenia i pamięci krótkotrwałej. Lecz pamięć trwała, trwająca często przez okres całego życia musi mieć podłoże stabilne jak skała. W żywych komórkach jedynymi molekułami o pożądanej trwałości są molekuły DNA. Czy zatem rzeczywiście modyfikacje DNA mogą być nośnikami elementarnych śladów pamięciowych w pojedynczych neuronach naturalnych sieci neuronowych? Jak pogodzić tę podkreślaną przez Nikodema, Petrucchio i mnie powyżej, wieczna trwałość z modyfikacjami niezbędnymi do zapamiętywania? Czyż nie jest to ewidentna sprzeczność?
Na to pytanie próbują odpowiedzieć setki uczonych w setkach publikacji ostatniej dekady.
Hipoteza genetycznego podłoża pamięci trwalej została sformułowana przez Davisa i Squire już w 1984 roku:
1. Davis, H.P., Squire, L.R., 1984. Protein synthesis and memory: a review. Psychol. Bull. 96, 518–559].
(W tym samym roku nawiązał do niej Crick).
Wieloletnie trwanie wspomnień w naszej pamięci wskazuje, że nie mogą one opierać się wyłącznie o potranslacyjną modyfikację protein lub syntezę nowych protein powstających w procesie uczenia, ponieważ czas ich trwania w neuronach może być liczony w godzinach, dniach, tygodniach, ale nie wielu miesiącach lub latach.
Zobacz na przykład:
2. De Fonzo, V., Bersani, E., Aluffi-Pentini, F., Parisi, V., 2000. A new look at the challenging world of tandem repeats. Med. Hypoth. 54, 750–760.
3. Dietrich, A., Been,W., 2001. Memory and DNA. J. Theor. Biol. 208, 145–149.
4. Nottebohm, F., 2002. Why are some neurons replaced in adult brain? J.Neurosci. 22, 624–628.
5. Arshavsky, Y.I., 2003. Cellular and networks properties in the functioning of the nervous system: from central pattern generators to cognition. Brain Res.Rev. 41, 229–267.
6. Arshavsky, Y.I., 2003. Long-term memory: does it have a structural or chemical basis? Trends Neurosci. 26, 465–466.
7. Pen˜a de Ortiz, S., Colo´n, M., Arshavsky, Y.I., 2004. Genomic theory of declarative memory. In: Parisi, V., De Fonzo, V., Aluffi-Pentini, F. (Eds.), Dynamical Genetics. Research Signpost, India, pp. 345–364.
Trwałe ślady pamięciowe mogą być kodowane w rożny sposób. Jeden z nich to mechanizm rekombinacji DNA działający we wczesnych fazach wzrostu noworodków zaproponowany przez Dietricha i Been'a: zob. praca 3. oraz:
8. Been, W., Dietrich, A., 2004. „DNA recombination, memory storage and learning”. In: Parisi, V., De Fonzo, V., Aluffi-Pentini, F. (Eds.), Dynamical Genetics. Research Signpost, India, pp. 365–380.
Inny możliwy, to mechanizm somatycznej rekombinacji DNA podobny do rekombinacji w komórkach systemu immunologicznego V(D)J opisanego w cyt. pracy Arshavkyego a także w późniejszej:
9. Arshavsky, Y.I., 2006 “Alzheimer’s disease, brain immune privilege and memory: a hypothesis”. J. Neural. Transm. 113, 1697–1707, lub w cyt. wyżej pracy 7.
Dane eksperymentalne potwierdzające tę hipotezę znajdziesz w pracach:
10. Colon-Cesario, M., Wang, J., Ramos, X., Garcı´a, H.G., Da´vila, J.J., Laguna, J., Rosado, G., Pen˜a de Ortiz, S., 2006. “An inhibitor of DNA recombination blocks memory consolidation, but not reconsolidation, in context fear conditioning”. J. Neurosci. 26, 5524–5533. lub
11. McGowan, P.O., Hope, T., Kelsoe, G.H., Meck, W.H., Williams, C.L., 2004. “Recombination activating gene 1 (RAG1) may have a novel function in brain”. In: Proceedings of the Soc. Neurosci. 34th Annual Meeting, 32221.
12. Wang, J., Ren, K., Pe´rez, J., Silva, A.J., Pen˜a de Ortiz, S., 2003. “The antimetabolite ara-CTP blocks long-term memory of conditioned taste aversion”. Learn. Mem. 10, 503–510.
W pracach tych wykazano, ze blokada enzymów biorących udział w procesie somatycznej rekombinacji DNA upośledza uczenie i konsolidacje pamięci długotrwałej.
Inny mechanizm, to wymieniany przeze mnie we wcześniejszych wątkach, mechanizm epigenetycznych modyfikacji DNA. Powszechnie wiadomo, ze łańcuchy DNA łącząc się z białkami histonowymi tworzą chromatynę. Struktura chromatyny może być zmieniona na skutek zmian chemicznych, odkształceń mechanicznych, oddziaływań pól elektromagnetycznych bezpośrednio na molekuły DNA lub/i histony (bez zmiany sekwencji nukleotydów w DNA). Zobacz na przykład:
13. Holliday, R., 1999. “Is there an epigenetic component in long-term memory?” J. Theor. Biol. 200, 339–341.
14. Levenson, J.M., O’Riordan, K.J., Brown, K.D., Trinh, M.A., Molfese, D.L., Sweatt, J.D., 2004. “Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus”. J. Biol. Chem. 279, 40545–40559.
15. Levenson, J.M., Roth, T.L., Lubin, F.D., Miller, C.A., Huang, I.C., Desai, P., Malone, L.M., Sweatt, J.D., 2006. “Evidence that DNA (cytosine-5) methyltransferase regulates synaptic plasticity in the hippocampus”. J. Biol. Chem. 281, 15763–15773.
16. Levenson, J.M., Sweatt, J.D., 2005. “Epigenetic mechanisms in memory formation”. Nat. Rev. Neurosci. 6, 108–118.
17. Levenson, J.M., Sweatt, J.D., 2006. “Epigenetic mechanisms: a common theme in vertebrate and invertebrate memory formation”. Cell. Mol. Life Sci. 63,
1009–1016.
lub cytowana we wcześniejszym wątku praca Walczak i inni; „Novel Higher-Order Epigenetic Regulation of the Bdnf Gene upon Seizures”, The Journal of Neuroscience, February 6, 2013 33(6):2507–2511
Zmiany w strukturze chromatyny, jak pisałam wcześniej, wywierają decydujący wpływ na wzorce ekspresji genów specyficzne dla poszczególnych neuronów. W ten sposób wpływają na zróżnicowanie nowopowstających neuronów, co udokumentowali:
18. Hsieh, J., Gage, F.H., 2005. „Chromatin remodeling in neural development and plasticity”. Curr. Opin. Cell Biol. 17, 664–671. oraz Levenson & Sweatt w 17.
Epigenetyczne modyfikacje wytworzone w krótkim epizodzie uczenia mogą być niezwykle trwałe i pozostawać przez całe życie w komórce, szczególnie w długo żyjącym perykarionie neuronu. W wyżej cytowanych pracach udokumentowali to Levenson & Sweatt w cyt. pracach, a także np.:
19. Chwang, W.B., O’Riordan, K.J., Levenson, J.M., Sweatt, J.D., 2006. “ERK/MAPK regulates hippocampal histone phosphorylation following contextual fear conditioning”. Learn. Mem. 13, 322–328.
Znaleźli oni dowody, iż w hipokampie szczurów, podczas formowania pamięci kontekstowej uczucia strachu, następuje wzmożona acetylacja i fosforyzacja histonów.
