Nowa odmiana HIV - nastepny problem?

[ex-rak]

Tak za notatka z gazety:

wiadomosci.gazeta.pl/wiadomosci/1,53600,2555879.html
Czy ktos z Was pracuje nad wirusami lub antywirusowo?

[kot.behemot]

Troszkę się przyglądam inhibitorom fuzji, ale to raczej na hemaglutyninie wirusa
grypy. Nowa odmiana HIV nie wydaje mi się niespodzianką - ewolucja. Niestety,
będą następne odmiany. Problem z HIV polega na tym, że łatwo mutuje, leki nie
wykańczają go, tylko utrudniają mu życie (a to, co zdoła się namnożyć, ma dużą
szansę przenosić mutację warunkującą odporność), a ponadto nie jest specjalnie
zjadliwy: ofiara może żyć dziesiątki lat i zarażać w tym czasie innych
(przykładem z drugiego końca jest Ebola - zarażeni nie żyją wystarczająco długo,
żeby roznieść chorobę, dlatego jest to choróbsko paskudne, ale dość egzotyczne).

[ex-rak]

kot.behemot napisał:

> Troszkę się przyglądam inhibitorom fuzji, ale to raczej na hemaglutyninie
wirus
> a
> grypy. Nowa odmiana HIV nie wydaje mi się niespodzianką - ewolucja. Niestety,
> będą następne odmiany. Problem z HIV polega na tym, że łatwo mutuje, leki nie
> wykańczają go, tylko utrudniają mu życie (a to, co zdoła się namnożyć, ma dużą
> szansę przenosić mutację warunkującą odporność), a ponadto nie jest specjalnie
> zjadliwy: ofiara może żyć dziesiątki lat i zarażać w tym czasie innych
> (przykładem z drugiego końca jest Ebola - zarażeni nie żyją wystarczająco
długo
> ,
> żeby roznieść chorobę, dlatego jest to choróbsko paskudne, ale dość
egzotyczne)
> .

Mutacje to od poczatku problem tego wirusa. I niespodzianka to nie jest, tylko
ze jak wynika z tej notatki ta odmiana, w przeciwienstwie do wszystkich innych
(w tym tych odpornych na obecnie stosowane leki) dosc szybko przeradza sie w
AIDS (2-20 miesiecy), z ktorym delikatnie mowiac juz trudniej jest sobie
poradzic. Kwestia jak szybko sie przenosi, jak latwo daje sie zdiagnozowac, jak
skutecznie leczyc? Tym co jest dostepne lub bedzie dostepne w niedalekiej
przyszlosci np. inhibitory CCR5.

Niewiele jeszcze pewnie o tym wiadomo, wiec trudno cos tak na prawde wyrokowac.

[kot.behemot]

> skutecznie leczyc? Tym co jest dostepne lub bedzie dostepne w niedalekiej
> przyszlosci np. inhibitory CCR5.
>
> Niewiele jeszcze pewnie o tym wiadomo, wiec trudno cos tak na prawde wyrokowac.

Ja jestem chemik-sceptyk. Z tego, co o tych inhibitorach czytałem, wymagane jest
duże stężenie - zbyt duże, żeby mogło takie podejście być praktyczne. Zdaje mi
się, że dlatego:

To nie tylko kwestia samego powinowactwa do receptora. Podobną rzecz
zaobserwowano z grypą, badając powinowactwo grypowej hemaglutyniny do sialic
acid na komórce (jak się sialic acid nazywa po naszemu?). Jest tam, na czubku
(hemaglutynina to te "grzybki" na powierzchni wirusa), takie wiążące miejsce.
Zrobili wirusa z mutacją w hemaglutyninie i okazało się, że mimo słabszego
wiązania z receptorem na powierchni komórki, wirus zachował zdolność do
replikacji. Rzecz w tym, że na powiechni wirusa jest ileś tam tych hemaglutynin,
biorących JEDNOCZEŚNIE udział w wiązaniu. Rzeczywiste powinowactwo całego wirusa
jest więc zapewne efektem bardziej entropowym (komplementarne grupy w
odpowiednich miejscach i ilości), niż czysto energetycznym (elektrostatyka, VdV
i oddziaływania hydrofobowe ligand-receptor, jak stoi w Elementarzu Chemika
Medycznego).

Z tym AIDSem musi byc podobnie. CCR5 też jest ileś tam na powierzchni limfocytu,
i co z tego, że się zablokuje jeden czy nawet kilka receptorów . Wirus i tak się
zwiąże (choć może słabiej) pozostałymi. Zwiąże się tym słabiej, im więcej
receptorów obsadzimy inhibitorem. Kwestia równowagi. Wniosek - taki inhibitor
MUSI być podawany w końskim stężeniu, żeby dawał obserwowalny efekt. I znów
kwestia statystyki: ileś tam wirusów i tak się zwiąże i zreplikuje.

Niestety, trzeba pomyśleć nad szczepionką, i to sprytną, żeby dawała sobie radę
z mutacjami. Mam taki pomysł (może naiwny, bom chemik, a nie biolog). Ale teraz
na narty - jak się nie połamię, to napiszę wieczorem.

[ex-rak]

kot.behemot napisał:

Z tym AIDSem musi byc podobnie. CCR5 też jest ileś tam na powierzchni limfocytu
> ,
> i co z tego, że się zablokuje jeden czy nawet kilka receptorów . Wirus i tak
si
> ę
> zwiąże (choć może słabiej) pozostałymi. Zwiąże się tym słabiej, im więcej
> receptorów obsadzimy inhibitorem. Kwestia równowagi. Wniosek - taki inhibitor
> MUSI być podawany w końskim stężeniu, żeby dawał obserwowalny efekt. I znów
> kwestia statystyki: ileś tam wirusów i tak się zwiąże i zreplikuje.

Zgoda. Bez koktajlu i konskich dawek sie nie obedzie. Wirusa calkowice nie
wyeliminuje, ale uderzenie ''dodatkowy punkt'' daje wieksze szanse na
utrzymywanie jego ''bezpiecznym'' poziomie. Co sie do tej pory zasadniczo robi.


> Niestety, trzeba pomyśleć nad szczepionką, i to sprytną, żeby dawała sobie
radę
> z mutacjami. Mam taki pomysł (może naiwny, bom chemik, a nie biolog). Ale
teraz
> na narty - jak się nie połamię, to napiszę wieczorem.

Rzuciles pomysl, poleciales na narty, a w miedzyczasie ktos go skopiowal

www2.eurekalert.org/pub_releases/2005-01/nioa-nbe012405.php
My teraz powinnismy siedziec gdzies w Alpach, ale nas grypa zmogla.

[kot.behemot]

> Rzuciles pomysl, poleciales na narty, a w miedzyczasie ktos go skopiowal
>
> www2.eurekalert.org/pub_releases/2005-01/nioa-nbe012405.php
> My teraz powinnismy siedziec gdzies w Alpach, ale nas grypa zmogla.

Nie skopiował, ja myslę trochę o czymś innym. :) Też miałem grypę (próbuje się
na mnie odgryzać, draństwo!), na narty wyszedłem pierwszy raz po chorobie. I
jestem wykończony, opis pomysłu odkładam więc do jutra.

A może by HIVa naznaczyć?

[kot.behemot]

Otóż ja sobie myślałem o czymś pośrednim między lekiem a szczepionką. Punktem
wyjścia było to powyższe rozumowanie o współdziałaniu wielu receptorów na
powierzchniach komórki i wirusa, z którego wniosek jest taki, że inhibicja
fuzji, CCR5 etc. pozwala zaledwie kontrolować populację wirusa, na zasadzie
kompetycyjnej, końskim stężeniem inhibitora. Gdyby inhibicja była nieodwracalna,
to byłoby troszkę lepiej, ale też nie doskonale: skoro miejsc wiążących jest
ileś, to wyłączenie części z nich dałoby tylko słabsze (ale nie zerowe)
powinowactwo wirusa do komórki. Najlepiej by było, żeby to nawet niedoskonałe i
niepełne wiązanie ligandu do białek otoczki wirusa prowadziło do zniszczenia
wirusa.

Pomysł jest taki: a może by tak zsyntezwać bibliotekę przyzwoitych (choć
niekoniecznie doskonałych) ligandów gp120. Powiedzmy, z 50 związków (może
małych, syntetycznych peptydów), zaprojektowanych, żeby wiązały się z różnymi
miejscami gp120. Niech biolodzy zrobią assay i wybiorą, powiedzmy 10-20
najlepszych. Do tych ligandów doczepić fragmenty białka (może same epitopy)
czegoś, przeciw czemu można zaszczepić. Po co się wysilać na nowości - niech to
będą białka z otoczki polio albo hepatitis, przeciw którym generalnie się ludzi
od dawna szczepi. Zmieszać i takim kombinatorycznym koktajlem (koktajl po to,
żeby dalej działało, w razie mutacji gp120, przypadkiem zmniejszającaej
powinowactwo jednego z ligandów) zaszczepić nosiciela HIV i zobaczyć, co się
stanie. Może HIVa makrofagi zeżrą (oczywiście, są i inne mechanizmy odpowiedzi
immunologicznej, które mogłyby zadziałać)?

No dobra, biolodzy, oceniajcie!

[ex-rak]

kot.behemot napisał:

> Otóż ja sobie myślałem o czymś pośrednim między lekiem a szczepionką. Punktem
> wyjścia było to powyższe rozumowanie o współdziałaniu wielu receptorów na
> powierzchniach komórki i wirusa, z którego wniosek jest taki, że inhibicja
> fuzji, CCR5 etc. pozwala zaledwie kontrolować populację wirusa, na zasadzie
> kompetycyjnej, końskim stężeniem inhibitora. Gdyby inhibicja była
nieodwracalna
> ,
> to byłoby troszkę lepiej, ale też nie doskonale: skoro miejsc wiążących jest
> ileś, to wyłączenie części z nich dałoby tylko słabsze (ale nie zerowe)
> powinowactwo wirusa do komórki. Najlepiej by było, żeby to nawet niedoskonałe
i
> niepełne wiązanie ligandu do białek otoczki wirusa prowadziło do zniszczenia
> wirusa.
>
> Pomysł jest taki: a może by tak zsyntezwać bibliotekę przyzwoitych (choć
> niekoniecznie doskonałych) ligandów gp120. Powiedzmy, z 50 związków (może
> małych, syntetycznych peptydów), zaprojektowanych, żeby wiązały się z różnymi
> miejscami gp120. Niech biolodzy zrobią assay i wybiorą, powiedzmy 10-20
> najlepszych. Do tych ligandów doczepić fragmenty białka (może same epitopy)
> czegoś, przeciw czemu można zaszczepić. Po co się wysilać na nowości - niech
to
> będą białka z otoczki polio albo hepatitis, przeciw którym generalnie się
ludzi
> od dawna szczepi. Zmieszać i takim kombinatorycznym koktajlem (koktajl po to,
> żeby dalej działało, w razie mutacji gp120, przypadkiem zmniejszającaej
> powinowactwo jednego z ligandów) zaszczepić nosiciela HIV i zobaczyć, co się
> stanie. Może HIVa makrofagi zeżrą (oczywiście, są i inne mechanizmy odpowiedzi
> immunologicznej, które mogłyby zadziałać)?
>
> No dobra, biolodzy, oceniajcie!
>

Niech biolodzy oceniaja.

Etycy sie wypowiedza co do : ''zaszczepić nosiciela HIV i zobaczyć, co się
stanie.''

A dla przeklinajacych nas prawnikow, politologow, matematykow, inzynierow,
informatykow, fizykow i chemikow znalazlem fajna pogladowa stronke w
wirusikiem HIV w roli glownej

www.mcld.co.uk/hiv/
A co do samego gp120 to zwrocilo to moja uwage:

www.hivandhepatitis.com/recent/test/antigen/080702c.html

[ex-rak]

Jeszcze wieczorowa pora wrzucam jeden link do czytania przez weekend. Tylko dla
Chetnych.

aactg.s-3.com/pub/download/HIVEntryInhibitorsPresentation12-
04.ppt#257,1, UPDATE ON HIV ENTRY INHIBITORS

[ex-rak]

Wyglada na to, ze kwas sjalowy.

[staua]

Kwas sjalowy, ale jest to grupa zwiazkow (charged monosaccharides, C9). Najczesciej na koncu N-
glikanow jest kwas neuraminowy (neuraminic acid), oczywiscie specyficznosc jako antygenu zmienia tez
wiazanie z poprzednim cukrem.
Boze, nareszcie cos z mojej dzialki sie pojawilo na forum :-)

[ex-rak]

staua napisała:

> Kwas sjalowy, ale jest to grupa zwiazkow (charged monosaccharides, C9).
Najczes
> ciej na koncu N-
> glikanow jest kwas neuraminowy (neuraminic acid), oczywiscie specyficznosc
jako
> antygenu zmienia tez
> wiazanie z poprzednim cukrem.
> Boze, nareszcie cos z mojej dzialki sie pojawilo na forum :-)

Nie wiedzialem, ze ty na swojej dzialce uprawiasz roslinki takie jak CD34.
Cokolwiek to jest. Wyglada jak krzak.

www.bme.jhu.edu/~kjyarema/monosaccharides/natural%20sialic%20acids/natural%20sialic_acids.htm

[staua]

Niekoniecznie CD34, ale ligandy majace cokolwiek wspolnego z glikanami - tak. Obecnie zajmuje sie
bialkiem Notch i jego sygnalizacja (daleko od wirusow).