chimeryczny bioartykulik

[ex-rak]

z czlowieka tez czasem swinia wychodzi.

serwisy.gazeta.pl/nauka/1,34148,2693734.html
ex-rak, obecnie naukowiec za granica.

[staua]

> ex-rak, obecnie naukowiec za granica.
Ex-rak, a jak tam u Was z praca dla biochemikow?

[ex-rak]

staua napisała:

>
> > ex-rak, obecnie naukowiec za granica.
> Ex-rak, a jak tam u Was z praca dla biochemikow?

Potrzebujemy stado chmierycznych biochemikow wyposazonych przynajmniej w 4 pary
pipetujacych konczyn i radoscie podspiewujacych:
Jak dobrze wstac skoro swit,
w fimowym lab analogi robic...

Czyzby twoj staz postdoczy dobiegal konca i zaczynasz sie rozgladac za czym
bardziej trwalym?

Ze Stanami to zupelnie nie wiem. Musisz zajrzec na amerykanska nasza strone z
wakantami.
Tu w Anglii (neuroscience) obecnie poszukujemy takich oto specjalistow:

www.msd-terlings-park.com/pages/careers/careers_current.htm
Termin dwoch ofert 13 Maj.

Na razie caly system zatrudniania jest w zawieszeniu do czasu, kiedy znajda
nowego ''head of site''. A ze ten okres zatrudniania sie przeciaga i jest
norlalna pracownicza fluktuacja (ale tylko w jednym kierunku), to po
znalezieniu HoS moze niespodziewanie okazac sie, ze bedziemy na gwalt
zatrudniac biologow, chemikow, moze i biochemikow, by pouzupelniac
nadszarpniete szyki badawczo-rozwojowe.

A napisac do firmy, chocby tylko dlatego, ze sie chce w tej firmie pracowac,
zaden wstyd i hanba.

Jak bedzie cos sie ukazywalo, moge z przyjemnoscia i bez problemu donosic.

[staua]

Donos :-) Koniecznie. To nie ja szukam pracy, tylko moj maz (na razie nie ja, moze pozniej tak). Nagle
zdecydowal sie, ze moze pracowac w biotechu, bo przedtem (wyobrazasz sobie?) myslal, ze praca w
firmie=byciu przedstawicielem handlowym i ktos mu (chyba jego szef) uswiadomil, ze moze normalnie
pracowac w laboratorium.
A ja to tej pory nawet nie wiedziala, ze on mial takie przekonanie...

[ex-rak]

To typowa dosc opinia na uniwersytetach o naukowacach w przemysle; zestresowane
przyglupy niewiedzace co z forsa robic.

Oczywiscie przesadzam, ale podobne przemyslenia blakaly sie moim po postdockim
labie. I oprocz dwoch znanych mi przypadkow, wszyscy z mojej grupy
skonczyli ''w zupie''.

[staua]

U niego to chyba bralo sie stad, ze nie rozmawial na tem temat z nikim tutaj, wylacznie ze swoimi
znajomymi w Rumunii (skad pochodzi). A w Rumunii firmy maja raczej tylko przedstawicielstwa
handlowe...

[kot.behemot]

> To typowa dosc opinia na uniwersytetach o naukowacach w przemysle; zestresowane
> przyglupy niewiedzace co z forsa robic.

Ziarno (no dobrze, nie denerwuj się: niech będzie małe ziarnko) prawdy w tym
jest. Nie to, że ludzie w przemyśle są głupi, ale też cele biznesowe często
wymuszają działania, które naukowcowi zdają się niezbyt sensowne. A dostosować
się musi, bo to nie on przecież decyduje o strategii firmy.

Może zacznijmy od pewnego faktu, żeby miauczenie nie wydało się z góry
wybrzydzaniem kogoś, komu się wydaje, że wie lepiej. Weźmy przykład chemii
medycznej.
www.cmr.org/news.asp
W dół proszę, do graph2.
Coraz więcej w R&D pakuje sie środków, ale w odkrywaniu nowych leków postępu nie
widać - przeciwnie, z roku na rok tych nowych jakby było coraz mniej. I
absolutnie nie kupuję wyjaśnienia powodów, podanego na końcu strony, o tym, że
nowe technologie potrzebują czasu. Postęp jest mniej więcej ciągły, a skokowe
jego składniki (chemia kombinatoryczna, na przykład) pojawiły się całkiem dawno,
i dawno już powinny przynieść efekty. A efekty są, jak widać.

O ile wiem, Ty podchodzisz do rzeczy następująco: masz lead compounds, szukasz
inspiracji w komputerze, potem do labu i robisz CELOWO pewne pochodne. Ale Twoja
firma może być wyjątkiem, popierając taki Twój sposób pracy. Panuje bowiem
przekonanie, że "medicinal chemistry", to natłuczenie jak największej liczby
pochodnych, żeby potem biolodzy mogli zrobic screening ładnej, tłustej
biblioteki. W rezultacie, chemia medyczna jest sprowadzana wyłącznie do syntezy
organicznej i nasza pracę ocenia się po najmniejszej linii oporu: ile związków
Kowalski naprodukował przez miesiąc. Efekt: syntezujemy związki, które w miarę
łatwo dają się syntezować. Chemicy są happy, biolodzy też mają pełne ręce
roboty i są happy, managerowie są happy, bo biznes się kreci, a dopiero potem te
nasyntezowane śmieci okazuja się nieselektywne, toksyczne, czy co tam jeszcze.
A taxol, na przykład, gdyby przypadkiem nie występował w naturze, nigdy nie
zostałby w taki sposób odkryty, bo ani łatwy do zsyntezowania, ani "rule of
five" nie spełnia...
"Taki sposób" jednak obowiązuje w przemyśle, zakorzeniony jest też w głowach
większości, niestety, "chemików medycznych", równiez akademickich.

JEDNAKŻE: pracując na uniwersytecie mogę zwykle zlekceważyć sobie opinie panów X
czy Y i robić to, co naukowo zdaje mi się sensowne. W przemyśle zlekceważyć
sobie opinię szefa wcale nie tak łatwo. Teraz rozważmy, czym jest głupota.
Otóż "mądrość" czy "głupota" maja dwa poziomy: indywidualny i zbiorowy.
Indywidualnie, zapewne, podobny jest rozkład mądrości wśród naukowców
akademickich i przemysłowych. Zbiorowo jednak...
Na uniwersytecie działa model darwinowskiej ewolucji wiedzy: każdy robi po
swojemu, przeciętni coś tam podłubią, pouczą studentów solidnego rzemiosła.
Lepsi (albo po prostu oryginalni) w 70% przypadków się natną, w 25% wyprodukują
nowymi metodami rezultaty porównywalne z dłubaniną po staremu, w 5% dokonają
jednak przełomu, i za ćwierć wieku stworzona przez nich nauka będzie klasyką.
Zbiorowo więc akademia jest systemem mądrym, choć, paradoksalnie, większość
akademickich naukowców robi wyłącznie pseudonaukę i nabija sobie konta wyłącznie
śmieciowymi pseudopublikacjami.

Przemysł jest zbiorowym przygłupem, bo robiąc solidny biznes solidnymi, uznanymi
metodami, wyprodukuje solidne, przewidywalne rezultaty. Zarobi na nich, czasem
nawet dobrze. Ale dla oryginałów i ich prób zrobienia czegoś lepiej i po nowemu,
miejsca w nim nie ma.

[ex-rak]

Ale napisales dlugiego posta. Teraz zajmie mi kilka godzin, aby ustosunkowac
się.

Po pierwsze trzeba rozgraniczyc cele, jakie stawia sobie nauka akademicka od
przemyslu. Inne problemy, inna specyfika. Inny tez jest system finansowania.
Wbrew pozorom pracując na uniwersytecie nie możesz sobie zlekceważyć sobie
opinii panów X czy Y, gdy ci panowie przydzielaja granty na badania, i robić
to, co naukowo zdaje im się nonsensowne. W przemysle, aby mieć wiecej do
powiedzenia jest na to prosty sposób - być dobrym w tym, co się robi.
Oczywiscie w ramach nakreslanych przez strategie firmy, w ktorej przeciez
pracujesz z wlasnej nieprzymuszonej woli. Gdy jestes dobrym, to wtedy to ty
jestes tym, który ma wiekszy wplyw na to, co się dzieje. Bo firma podlega także
darwinowskim prawom, prawom rynku. Niepowodzenie = wymarcie. A na wplywy z
budzetu panstwa nie ma co liczyc. Pozostaja tylko zwierzece prawa rynku.

Nie przecze, ze sa spore analogie pomiedzy systemem funkcjonowania wojska i
firmy farmaceutycznej, takie jak odpowiedzialnosc jednostki, piramidalna
struktura, tajemnica firmowa, podporzadkowanie się odgornym celom, narady
strategiczne, raporty i decyzje, zasieki wokół osrodkow badawczych, wzmocnione
systemy ochrony itd.

Przemysl z reguly nie odkrywa nowych praw o charakterze fundamentalnym, ale z
punktu widzenia ludzkosci odkrycia te same w sobie nie maja zadnej wartosci. Do
czasu, gdy w jakis sposób nie przeloza się na jakies konkretne, przynoszace
ludzkosci korzysc zastosowanie. Rozwiazywalibysmy być może w przedszkolu
rownania Schrodingera, tyle ze miesciloby się ono nadal w jaskini i mielibysmy
staly problem, co zrobic z tym kolem, które kilkanascie milionow lat ktos tam
wymyslil. A tutaj akademia kuleje (przykład farmaceutyka, to nie tylko
modelowanie na PCecie, ale konkretne leki). Bo akademia jest wlasnie w duzej
mierze skupiskiem skoncentrowanych na sobie indywidualistow. Przykladem może
być to co obliczales w tamtym roku. Stworzyles nowy program, przeprowadziles
obliczenia, zrobiles zwiazki, poswieciles sporo czasu i kosztow, a sprawa w
efekcie cala padla z powody braku zainteresowania i odpowiedniego podejscia
kogos to robil test. A to był tylko problem aoddzialywania z danym peptydem. A
co z cala gora innych problemow, które trzeba rozwiazac by wymodelowany zwiazek
stal się lekiem?

A miejsce dla prob zrobienia czegos nowego jest, jak istnieje taka potrzeba.
Problem w tym, ze prosciej i taniej jest przygladac się temu, czym
się ‘’bawia’’ ludzie w akademii, a pozniej z tych 25% wybrac cos wartosciowego,
rozwinac i zastosowac.

Tworzenie lekow, a pozniej zarabianie na nich by moc stworzyc cos nowego, to
bardzo kompleksowy proces, a nie tylko jak ty to przedstawiasz tluczenie
analogow. Niektóre male firmy robia tylko to i nie jest to nauka. Ale jest to
jeden z etapow wlasnie tego calego procesu, z którym akademia nie jest sobie w
stanie poradzic. Tutaj TWORCZOSC przejawia się w innej formie. Formie
odpowiedniej strategii naukowej, biznesowej. W formie umiejetnosci podejmowania
odpowiednich decyzji, by dany cel osiagnac w jak najkrotszym czasie. Dla mnie
obie formy dzialalnosci (akademicka i przemyslowa) doskonale uzupelniaja się,
wspolgraja i w efekcie tworza to, co nazywamy postepem.
Mysle, ze gdyby zabraklo jednej z nich druga bez problemu przejela by
odpowiednie funkcje i na powrot wytworzyla ‘’konkurentke’’.

Akademia ‘’pasozytuje’’ na podatnikach odkrywajac wiele nowych rzeczy, ale
bezposrednio niewiele dajac bezposrednio spoleczenstwu z zamian. My korzystamy
z odkryc akademickich, dorzucamy troche swoich, nakierowanych już zasadniczo na
aplikacje i to wraca z powrotem do ludzi w ksztalcie konkretnego nowego
produktu za dodatkowym podatkiem w postaci jego ceny.

Jeśli chodzi o ocenianie Kowalskiego tzn. ile zwiazkow się natluko. Tak nie
jest. To nie ma racji bytu. To bezsensowne z punktu widzenia komercyjnego,
aczkolwiek czesc ludzi zajmuje się tworzeniem bibliotek. Tak może można oceniac
magistra/bakalarza. Ale ten sposób myslenia, to tak jakby oceniac dorobek
profesora akademii po ilosci acetonu, jaka przedestylowal. Bo prof. Kowalski w
przemysle jest oceniany juz wedlug zupelnie innych kryteriow. I to jest wlasnie
kolejny mit, jaki funkcjonuje na uniwersytetach. Co ciekawe ostatnio mozna
zauwazyc tendencje, ze wielu prominentych organicznych akademikow tez tlucze
analogii w swoich uniwersyteckich grupach (nazwiska na zadanie).

Teraz troche o regule five. Ostatnio sluchalem wyklad Chrisa Lipinsky’ego
czesciowo na temat, jaka to akademia jest beznadziejna, jeśli chodzi o drug
design. Cos takiego, co ty twierdzisz o przemysle, tylko w druga strone. Ale i
on nie miał we wszystkim racji. Zawsze można przeciez znalezc przyklady na
podparcie tez, jakie się chce przedstawic.

Ale może o regule five, jak się ma ona w mojej opinii do nowych lekow, taksolu
i o NME, sytuacji w farmie nastepnym odcinku, bo już mi puchnie moja pusta,
przemyslowa glowa i zrobilo się przydlugo.

[kot.behemot]

> Wbrew pozorom pracując na uniwersytecie nie możesz sobie zlekceważyć sobie
> opinii panów X czy Y, gdy ci panowie przydzielaja granty na badania, i robić
> to, co naukowo zdaje im się nonsensowne.

W stopniu absulutnym zlekceważyć, rzeczywiście, nie. Pewna minimalna doza
konformizmu też jest potrzebna, i dlatego, na przykład, ja wcale nie stronię od
śmieciowych publikacji, byle w CV dobrze wyglądały.
Niemniej, porównując z przemysłem, swobody jest dużo więcej. W przemyśle masz
jednego Szefa, któremu trudno powiedzieć "odwal się, zrobię to po swojemu i
lepiej". W systemie akademickim działa statystyka: wniosek o grant może trafić
do kogoś, kto się z tezą nie zgadza, i wniosek przepadnie. Ale może trafić i do
kogoś, komu się spodoba, albo przynajmniej uważa, że dobrze byłoby spróbować
(cynicznie przyznaję, że rzecz nie podlega rynkowi - recenzent nie decyduje o
własnych pieniądzach, jest więc skłonny podjąć ryzyko, które CZASEM popłaca i, w
skali makro, owocuje postępem).

> Przemysl z reguly nie odkrywa nowych praw o charakterze fundamentalnym, ale z
> punktu widzenia ludzkosci odkrycia te same w sobie nie maja zadnej wartosci. >
> Do
> czasu, gdy w jakis sposób nie przeloza się na jakies konkretne, przynoszace
> ludzkosci korzysc zastosowanie. Rozwiazywalibysmy być może w przedszkolu
> rownania Schrodingera, tyle ze miesciloby się ono nadal w jaskini i mielibysmy
> staly problem, co zrobic z tym kolem, które kilkanascie milionow lat ktos tam
> wymyslil. A tutaj akademia kuleje (przykład farmaceutyka, to nie tylko
> modelowanie na PCecie, ale konkretne leki).

Przykład - farmaceutyka. Taxol, przypomnę Ci, został odkryty w latach 60-tych,
dzięki akademickiemu programowi badań roślinek z całego świata. Konkretny lek, i
nie jedyny, wprost wywodzący się z uniwersytetu. Żebyśmy się źle nie zrozumieli:
ja całkowicie doceniam rolę przemysłu - odkrycie ktoś musi wziąć, władować
pieniądze, pracę i inwencję w dodatkowe badania, wprowadzić rzecz na rynek. Ale
fundamenty komercyjnego sukcesu, jakieś myślenie po nowemu, najczęściej ma
korzenie (wykraczające poza równanie Schroedingera i podobne fundamenty) na
uniwersytetach. Znakomitym przykładem są tu penicyliny chyba. Sama penicylina,
to odkrycie akademickie. Absolutny przełom w leczeniu, pierwszy "prawdziwy"
antybiotyk. Ale półsyntetyczne pochodne, to już przemysł. Akademia i przemysł
znakomicie się uzupełniły.

> Bo akademia jest wlasnie w duzej
> mierze skupiskiem skoncentrowanych na sobie indywidualistow. Przykladem może
> być to co obliczales w tamtym roku. Stworzyles nowy program, przeprowadziles
> obliczenia, zrobiles zwiazki, poswieciles sporo czasu i kosztow, a sprawa w
> efekcie cala padla z powody braku zainteresowania i odpowiedniego podejscia
> kogos to robil test. A to był tylko problem aoddzialywania z danym peptydem. A
> co z cala gora innych problemow, które trzeba rozwiazac by wymodelowany >
zwiazek> stal się lekiem?

Dobry przykład. Oczywiście, miło byłoby robić to w ramach organizacji o
miliardowym budżecie. Niemniej, w takiej organizacji, projekt upadłby na etapie
propozycji.

"Co, zaprojektować biologicznie aktywne związki na domowym pececie? Fantasta,
albo wręcz może przybysz z kraju, w którym superkomputera nie widzieli. A poza
tym związki biologicznie czynne, jak powszechnie wiadomo, znajduje się najlepiej
z HTS, a my mamy akurat półmilionową biblioteke i nie potrzebujemy nowinek. A
zresztą, o czym my tu mówimy - peptydy? Przecież wiadomo, ze są rozwalane przez
proteazy, że są wielkie i trzeba je wstrzykiwać, więc jako leki są do bani".

Powyższe to bardzo skrótowe przedstawienie Obowiązującego Paradygmatu. Jako
naukowiec akademicki mogłem do niego podejść krytycznie. Efekt - związki zostały
zaprojektowane i działają. I nie sa wielkie, i proteazy też się do nich tak
łatwo nie dobiorą (nienaturalne aminokwasy). Co dalej, to, oczywiście nie
wiadomo. Jak napisałeś, jest cała góra problemów, zanim związek może stać się
lekiem. Całego świata nie naprawię, problem "medicinal chemistry" jednak (w tym,
konkretnym przypadku, przyznaję) zredukowałem do domowego peceta i paru tysięcy
dolarów.

> A miejsce dla prob zrobienia czegos nowego jest, jak istnieje taka potrzeba.
> Problem w tym, ze prosciej i taniej jest przygladac się temu, czym
> się ‘’bawia’’ ludzie w akademii, a pozniej z tych 25% w
> ybrac cos wartosciowego,
> rozwinac i zastosowac.

Rozsądne podejście, ale też właśnie to utwierdza (do pewnego stopnia) stereotyp
przemysłu jako bogatego przygłupa: sam nie wynajdzie, ale jak się pojawi coś
sensownego, to czasem kupi (a tak, kupi, bo żeby rozwinąć i zastosować, musi
najpierw zapłacić). Oczywiście, to tylko stereotyp. Duże firmy, zdarza się,
inwestują jednak w zabawy naukowców (jacyś z IBM Nobla z fizyki nawet dostali
pare lat temu). Drug discovery jest jednak mało innowacyjne. Żeby się nie
grzebać w szczegółach technicznych, sprowadźmy sprawę do rynku. Podstawą
komercyjnego sukcesu jest zasada, żeby zrobić coś szybciej, taniej i lepiej niż
dotychczas, i niż robi to konkurencja. Z faktami trudno jednak dyskutować: od
kilkunastu lat odkrywanie nowych leków idzie na zasadzie "wolniej, drożej i gorzej".

Firmy ratują się tym, że choć z punktu widzenia ściśle naukowego lek nie musi
kosztować miliarda dolców, to za sto tysięcy też się go jednak nie da opracować.
Jest więc bariera wejścia dla potencjalnej konkurencji, a duzi, "na szczęście",
robią biznes w podobny sposób ("Obowiązujący Paradygmat") i swój kawałek tortu
można bezpiecznie zachować. Ponadto, tort się odtwarza na zasadzie "stoliczku
nakryj się", bo ludzie zawsze będą miewali sraczkę, reumatyzm i depresję, i leki
na to zawsze się będą sprzedawały. Perspektywy biznesowe więc sa niezłe i nie
wymuszają zmiany podejścia do odkrywania nowości.

I jewszcze słów parę o rynku, bo o ile w innych przypadkach zaledwie inaczej
rozkładamy akcenty, to w tej sprawie całkowicie się z Tobą nie zgadzam:

> A miejsce dla prob zrobienia czegos nowego jest, jak istnieje taka potrzeba.

Jaką potrzebę mieli ludzie w latach 60-tych, żeby próbować zrobić coś nowego i
nazwać to potem Internetem? Żadnej. A jednak dzisiaj trudno sobie wyobrazić
życie bez emaili, robienia sobie na komputerze przeglądu prasy, przeszukiwania z
domu literatury (nienawidzę grzebania w papierowych Chemical Abstracts!).
Gdyby zostawić rzecz rynkowi, nie mielibyśmy tego, bo Internet powstał jako
wosjkowy projekt redundantnej sieci komunikacyjnej, która nadal mogłaby działać
po zniszczeniu części w wyniku ataku jądrowego. Nic rynkowego, nieprawdaż? Bez
ARPA by nie powstało.

Oczywiście, potem wkroczył rynek i (sprze)dał nam kary sieciowe za paredziesiąt
dolarów, bezprzewodowe routery i inne gadżety, które cieszą oko i kieszeń. Te
gadżety z kolei nie powstałyby bez rynku. Morał jest taki, że OBA elementy sa
niezbędne. Oprócz rynku również dostrzeżenie, że naukowcom warto pozwolić się
czasem pobawić (i że te zabawki, niestety, kosztują zwykle więcej, niż w XVIII
wieku). Że może warto popracować i nad lekiem na Ebolę, choć w aptece nigdy nie
będzie na niego miejsca (ale, być może, badania pozwolą zrozumieć pewne
mechanizmy i opracować metody, które staną się użyteczne - również komercyjnie -
gdy HIV pewnego dnia zmutuje i zacznie się przenosić droga kropelkową)

[ex-rak]

kot.behemot napisał:

>> Przykład - farmaceutyka. Taxol, przypomnę Ci, został odkryty w latach 60-
tych,
> dzięki akademickiemu programowi badań roślinek z całego świata. Konkretny
lek,
> i
> nie jedyny, wprost wywodzący się z uniwersytetu. Żebyśmy się źle nie
zrozumieli
> :
> ja całkowicie doceniam rolę przemysłu - odkrycie ktoś musi wziąć, władować
> pieniądze, pracę i inwencję w dodatkowe badania, wprowadzić rzecz na rynek.
Ale
> fundamenty komercyjnego sukcesu, jakieś myślenie po nowemu, najczęściej ma
> korzenie (wykraczające poza równanie Schroedingera i podobne fundamenty) na
> uniwersytetach. Znakomitym przykładem są tu penicyliny chyba. Sama penicylina,
> to odkrycie akademickie. Absolutny przełom w leczeniu, pierwszy "prawdziwy"
> antybiotyk. Ale półsyntetyczne pochodne, to już przemysł. Akademia i przemysł
> znakomicie się uzupełniły.

I o to wlasnie chodzi. Innowacyjne myslenie, tylko zupelnie innaczej
ukierunkowane. Nas oczywiscie nowinki bardzo interesuja, tyle ze tak na prawde
w konkurencyjnym swiecie dysponyjemy skromnym, zaleznym od komercyjnego sukcesu
budzetem i trzeba umiec wybrac, by zachowac ciaglosc i czasami akademie
wesprzec. Bez watpienia akademia przewodzi jesli chodzi o odkrywanie nowych
rzeczy, chociazby dlatego ze zajmuje sie wylacznie odkrywaniem. Nie marnuje
czasu na inne juz mniej tworcze rzeczy, ale nie powiedzialbym glupie rzeczy. Bo
samo odkrycie taksolu nikogo nie uleczlo, dopiero wysilek obu instytucji dal
jakies wymierne efekty. Trudno jest porownywac przemysl komputerowy z
przemyslem farmaceutycznym. W komputerach bywa, ze czas od konkretnego pomyslu
do znalezienia sie produktu na polkach zajmuje 3-6 miesiecy i jego wdrozenie
kosztuje kilka milionow. W farmie cieszysz sie, jak sie to zrobi w 7-8 lat i
zmiescisz sie w 500-1000 milionach. Mowisz komputery zmienily nasze zycie.
Prawda, ale postep w medycynie (szczepionki, leki, itd) tez, ze az nas zaczyna
byc za duzo. Wystarczy wejsc do pierwszej lepszej apteki. Same innowacje. Jedne
bardzo stare i dobre, jak aspiryna. Inne mlode, pietnastolatki he,he.
Niemowlaki to mi sie na stole dopiero walaja.

To nie jest tak, ze peptydy za zlymi lekami, tylko bardziej ryzykownymi i
trudniej zwracajacymi koszty jego wprowadzenia. Konkurecja jest duza i mozesz
opracowac peptyd, mozesz go podawac w roznej formie i to sie robi (np.
Inerferony), ale szybciutko lek przestanie byc uzyteczny, gdy konkurencyjna
firma wypusci podobny lek, dozowany doustnie, najlepiej raz dziennie. I tu
stajesz przed wyborem, w ktora strone pojsc, robisz analize sytuacji i wybiersz
najlepsza opcje, czasami wlasnie biotechnologie. A taki trend bedzie w
przyszlosci. To, ze nie robiono tego dotychczas, nie znaczy ze robiono zle.
trzeba brac po uwage nie tylko pomysly, ale mozliwosci techniczne, finansowe
przemyslu i spoleczenstwa.

Jesli chodzi o to, ze spada ilosc nowych lekow wchodzacym na rynkek pomimo
rosnacych kosztow, to wedlug mnie jest to wynikie wlasnie rozwoju technologii
lat osiemdziesiatych. Przytoczona przez ciebie stronka obcina okres starszy niz
rok 1994, a w ciagu lat wczesniejszych byl szybki wzrost nowych lekow, gdzies
do polowy lat 90-tych, pozniej spadek, bo majac w rekach nowe technologie
szybko prowadzono na rynek to co bylo stosunkowo latwe do wprowadzenia. Te
tudniesze, bardziej ryzkowne zostaly na deser, co widac w spadku
produktywnosci . Jest to wiec raczej sinusoida, nie pochylnia. Potrzeba
drugiego kopa technologicznego. Jednym z glownych powodow powodujacych wzrost
nakladow na badania, sa badania kliniczne. Ich stale rosnaca ilosc I wielkosc.
Chcemy miec leki bezpieczniejsze , skuteczniejsze. I lepsze od tych co sa juz
na rynku, a jest ich sporo. A po sprawie z cox-ami, moze byc jeszcze gorzej. To
zzera mnostwo pieniedzy. Same badania podstawowe moze juz nie tak, ale nowe
technologie tez sa kosztowne. Tez wplyw moze miec to, ze czesc lekow, ktore
jeszcze 15 lat temu wchodzily na rynek, teraz pewnie nie wyszlyby z
laboratoriow. Stawia sie poprzeczke bardzo wysoko. Robi mnostwo testow in-
vitro, generuje sie tyle danych, z interpretacja ktorych w sensie dzialania w
klinice i poza nia, ma sie pozniej problemy. Bo co to znaczy 100x selektywny?
Czy to juz bezpiecznie, czy jeszcze? Czy trzeba miec margines 1000x aby nie
widziec efektow ubocznych. W efekcie czesto szuka sie leku idealnego, i szuka
i szuka, i szuka. Bo zawsze jest jakis test, ktory staje na drodze.

[kot.behemot]

ex-rak napisał:

> Potrzeba drugiego kopa technologicznego.

Ano potrzeba. W fragmencie dotyczącym chemii medycznej jestem pesymistą, bo mam
ostatnio sporo okazji porozmawiać z ludźmi i widzę, jak głęboko Obowiązujący
Paradygmat wżarł się w mózgi. Nie żebym twierdził, że OP jest całkiem do d...,
ale pewne rzeczy stały się mantrą, powtarzaną niezależnie od okoliczności (może
to skutek tego początkowego sukcesu z wczesnych lat 90-tych).

P.S.

[kot.behemot]

Odpowiedziałem tylko nas połowę, a dalej napisałeś:

"Dla mnie
obie formy dzialalnosci (akademicka i przemyslowa) doskonale uzupelniaja się,
wspolgraja i w efekcie tworza to, co nazywamy postepem.
Mysle, ze gdyby zabraklo jednej z nich druga bez problemu przejela by
odpowiednie funkcje i na powrot wytworzyla ‘’konkurentke’’."

Częśc z mojej odpowiedzi była więc niepotrzebnym udowadnianiem czegoś, co do
czego jest konsensus.

No dobra, jestem w wrednym nastroju!

[kot.behemot]

Padł mi dysk w notebooku, muszę czekać, aż się zmiędli dynamika molekularna
kanamycyny B w RNA (a owszem, ja dokowanie robię porządnie, a nie jakimś
Autodockiema albo innym chłamem), a ponadto poszedłem, hmmmm... niech będzie, ze
poczytać zaległe czasopisma ;). I wpadło mi w ręce coś a propos naszej dyskusji
o stanie chemii medycznej.
C&EN, May 23, p. 5. Aha, oryginalnie w Nature. Patrze ja sobie na cząsteczkę
"obiecującego kandydata na lek przeciwnowotworowy" - ABT-737 i mnie skręca.
Skręca w paru płaszczyznach:

Skręca jako chemika medycznego (ortodoksyjnego), bo potwierdza się to, co mówię
od paru lat: że się "syntezuje biblioteki" nie patrząc na to, po co się je
syntezuje, tylko na to, żeby się dały łatwo zsyntezować, żeby się twórca
biblioteki mógł wykazać i skasować premię. Sprowadza się chemię medyczną do
syntezy organicznej, tylko i wyłącznie. Rzut oka na cząsteczkę ABT-737 - liniowe
(z jednym może wyjątkiem) złożenie 6 fragmentów. Pewnie chemia kombinatoryczna
na fazie stałej, z fragmentów, jakie pod ręką, a niechta, byle łatwiej związków
natłuc. I to jakich fragmentów! Metabolizm tego da, oprócz paru fragmentów,
które zdają się względnie nieszkodliwe, chlorowany bifenyl i tiofenol. Samo
zdrowie (C&EN donosi, że u myszek był "relatively well tolerated", pewnie z
naciskiem na "relatively") :)

Skręca jako chemika fizycznego: wystarczy porównać strukturę ABT 737 z elegancją
stworzonych przez naturę biologicznie aktywnych związków, które najczęściej
charakteryzuje ustabilizowana tak czy inaczej konformacja (czyli korzyść na
entropowym składniku delta G wiązania do receptora). A to-to? Widać, że to
bękart prymitywnej syntezy nastawionej na masówkę, liniowo połączone fragmenty
moga się swobodnie kręcić względem siebie, cząsteczka jest więc znacznie mniej
aktywna, niżby być mogła.

Związek przypadkiem (został znaleziony w wyniku screeningu biblioteki) wiąże się
z czymś interesującym i daje to oczekiwany efekt biologiczny. Rak zdycha, myszki
nie od razu. Eureka. Jak się ma raka, to przytrucie metabolitami leku nie wydaje
się wielką cena do zapłacenia. Pozwolę sobie jednak zauważyć, że podobny schemat
postępowania obowiązuje w odkrywaniu leków na depresję, reumatyzm i
rozwolnienie. A potem jest zdziwienie, ze ten syf truje, że nie przechodzi
testów klinicznych, że ładujemy coraz więcej pieniędzy w R&D, a coraz mniej się
daje wprowadzić na rynek. Zamiast się dziwić, przydałoby się trochę refleksji -
w szczególności o tym, żeby z chemików medycznych nie robić li tylko syntetyków.

No, wyżyłem się. Jak kogoś obraziłem, to zaraz będę kasował, nie od parady jest
się tym adminem. :)

[true_blue]

Ha, bardzo fajnie, ze to napisales. Mysle, ze w kazdej dziedzinie nauki znajduje
sie takie kwiatki. Szkoda, ze takie prace trafiaja do porzadnych (chyba)
czasopism...
Ale przynajmniej biznes sie kreci :-/
Pozdr.

[kot.behemot]

Problem w tym, że to nie kwiatek. Tak się od początku lat 90-tych robi drug
discovery. Chemia kombinatoryczna, żeby nie było nieporozumień, to fantastyczna
rzecz, synteza na fazie stałej też (nie od parady Merrifield dostał Nobla). Ale
środowisko wpadło przy okazji w mentalne minimum lokalne, z którego się teraz
nie może wydostać - uważa się, że screening bibliotek to najlepsza (w praktyce -
jedyna) metoda postępowania. Skutek - z definicji:

"Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of
biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the
invention, discovery, design, identification and preparation of biologically
active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their
mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity
relationships." www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/ix.html#m1

w świadomości wielu całkiem prominentnych naukowców ostało się ino
"preparation". Smutne. I, co najważniejsze, zupełnie niepotrzebne. Syntetykom
nigdy nie będzie groziło bezrobocie, tyle, że pracowaliby nad syntezą (żmudną i
długotrwałą najczęściej, ale też i znacznie ciekawszą) pożyteczniejszych
związków niż badziewna masówka typu ABT-737.

[lukasz97]

true_blue napisała:

> Ha, bardzo fajnie, ze to napisales. Mysle, ze w kazdej dziedzinie nauki
> znajduje sie takie kwiatki. Szkoda, ze takie prace trafiaja do porzadnych
> (chyba) czasopism...

e tam... felerny ABT-737 poszedl dla niepoznaki do Nature coby przyciagnac
inwestorow artiklem w renomowanym czasopismie. A ABT-738 (ie ABT-737
poprawiony juz dawno temu zgodnie z tym, co sobie kot teraz dopiero
zazyczyl) poszedl do US PTO tudziez na testy kliniczne ;o)

l

> Ale przynajmniej biznes sie kreci :-/
> Pozdr.

[ex-rak]

Tak, prawdziwe leki sa dopiero publikowane wraz z wynikami testow klinicznych.
Te publikowane wczesniej, z punktu widzenia przyslego leku, to z reguly
juz ''trupy''. Ale nie znaczy, ze nie sa warte publikowania. Chociazby jako
nowy, selektywny inhibitor, antagonista czy cokolwiek. Jest to jednak pewna
informacja, ktora moze byc wykorzystwana przez innych do dalszych prac.

Co do medicinal chemistry to behemot patrzysz na to dosc wasko. Jeden program,
znana proteina, czy kwas nukleinowy, znane ligandy. Gdy ma sie do czynienia z
dziesiatkami programow, ''targetami'' o nie do konca poznanej strukturze,
czasami dziewiczymi ''targetami'', inhibitorami, modulatorami, antagonistami,
agonistami, ''inverse agonistami'' itd., to zobaczysz, ze dostep do
nieselektywnych bibliotek nieoptymalizowanych zwiazkow ma sens. Owszem, ze
czasami watpliwa skutecznosc HTS warto wzmacniac innymi metodami (np. wirtalnym
screeniniem). Doswiadczenia wiem, ze biorac pod uwage astekt czasowy nie zawsze
uprawianie ''czystej chemii medycznej'' jest 100% skuteczne. Modelowanie tez
dosc rzadko prowadzi do olsniewajacych rezultatow. To najczesciej ladnie
wyglada w publikacjach lub wykladach, gdyz w duzej ilosci przykladow najpierw
jest ligand, pozniej struktura, pozniej dokowanie i na koncu publikacja w
ktorej kolejnosc tych procesow jest przedstawiana odmiennie. Ale znajomosc
stuktury biologicznego celu zdecydowanie bardzo pomaga.

Moja dewiza to zloty srodek, wszystko w odpowiednim czasie i odpowiednim
miejscu. Czasami przemyslana biblioteka, czasami modelowanie, czasami
kilkutygodniowa synteza jednej molekuly bym przekonac sie, ze jest aktywna lub
nieaktywna.

[kot.behemot]

> Moja dewiza to zloty srodek, wszystko w odpowiednim czasie i odpowiednim
> miejscu.

Nie twierdzę, że nie. Byłem w wrednym nastroju i miałem ochotę się na czyms
wyżyć, padło na medicinal chemistry. :) Inna rzecz, że ta moja karykatura
niepokojąco się pokrywa z rzeczywistością akademicka i przemysłową, przynajmniej
w USA.

[ex-rak]

Podejdz do tego w ten sposob:

zeby widziec jasne strony, trzeba miec ciemne dla porownania.

[true_blue]

Ale ta faza kiedys sie skonczy. Przestana byc publikowalne takie badania (no
chyba, ze w czasopismach typu "International Journal of New Compounds found by
Screening Huge Libraries" albo cos w tym stylu). Po prostu caly czas jeszcze to
na kims robi wrazenie. W bologii molekularnej byla faza robienia microarrays
(ciekawe jak sie to to nazywa po polsku) i mozna bylo wlasciwie opublikowac
wyniki bez zadnych niemal konkluzji, ale uzywajac nowa technike. Wkurzajace
okropnie, ale na szczescie sie skonczylo :-)
Pozdr.

[lukasz97]

true_blue napisała:

> Ale ta faza kiedys sie skonczy. Przestana byc publikowalne takie badania (no
> chyba, ze w czasopismach typu "International Journal of New Compounds found by
> Screening Huge Libraries" albo cos w tym stylu). Po prostu caly czas jeszcze to
> na kims robi wrazenie. W bologii molekularnej byla faza robienia microarrays
> (ciekawe jak sie to to nazywa po polsku) i mozna bylo wlasciwie opublikowac
> wyniki bez zadnych niemal konkluzji, ale uzywajac nowa technike. Wkurzajace
> okropnie, ale na szczescie sie skonczylo :-)
> Pozdr.

zeby tak jeszcze inne 'high-throughput' tak skonczyly... to juz nawet
nie brak konkluzji ale, z nielicznymi wyjatkami, publikowanie wynikow
skladajacych sie w 90-99% z szumu....:o[

l