Na czym to wszystko polega?

[clean1]

Jak zauważyłem, nie mam potrzeby zagłębiania się w w szczegóły choroby. Moje podejście jest raczej bardzo "proste", jestem chory więc muszę się leczyć wszelkimi dostępnymi metodami. To tak w uproszczeniu i bardzo dużym skrócie.

Teraz podczas 2-giej terapii dotarło do mnie, że ja tak naprawdę nie mam żadnego pojęcia o tym moim leczeniu. Myślę, że takich osób jest więcej i zapewne chętnie coś więcej ale "łopatologicznie" dowiedzą się na ten temat.

Czy ktoś może tak w kilku zdaniach "łopatologicznie" opisać na czym polega proces leczenia (pozbywania się wirusa)???

Moja wiedza jest taka.

1. Leczenie standardowe 2-lekowe (interferon + rybawiryna). Interferon to naturalne białko (np. takie jak to które "wydziela się" w organiźmie człowieka podczas grypy) zwalczające wirusa. Naturalnie w organiźmie jest go zbyt mało by dał sobie radę z wirusem HCV, tak więc dostarczany jest z zewnątrz. Do tego rybawiryna przeciwdziałająca namnażaniu się wirusa.
Czy dobrze myślę?

2. Są juz leczenia 3-lekowe (interferon + rybawiryna + nowy lek).
Jaka jest rola tego leku. Oczywiście czytam o jakis protezach itd... ale ja zwyczajnie nic z tego nie rozumiem.

3. Nowe leczenia 4-lekowe.

Wszystkie 3 powyższe jako podstawę maja interferon i rybawirynę.

4. Słyszałem również o eksperymentalnych terapiach bez interferonu.

Jeżeli ktos wie, rozumie i potrafi w kilku zdaniach "łopatologicznie" wyjaśnić co i jak to z góry ślicznie dziękuję. Jestem pewien, że będzie to z korzyścią nie tylko dla mnie.

Pozdro

[malagochna]

Ja również chętnie poczytam przystępne wyjaśnienie tych procesów.
Clean, a co z Twoim blogiem?Ja poważnie mówiłam.
Może urządzimy konkurs na bloga forumowego, dla zwycięzcy krata piwa po udanej kuracji:)

[clean1]

> Clean, a co z Twoim blogiem?Ja poważnie mówiłam.

:-)
Nic z tego. W związku ze sporymi moimi "problemami" naukowymi z j.polskiego w LO, mój tato tuz przed matura udał się do polonisty i zapytał o moje szanse zdania matury z j.polskiego. Odpowiedź jaką uzyskał była mniej więcej taka, że literatem to on już nie będzie ale maturę... Soją dalsza karierę "naukową" kontynuowałem w mało humanistycznej uczelni a mianowicie na Politechnice. Tak więc Małgosiu nie ma szans.

[samjuz75]

Interferon ma szerokie spektrum działania, aktywizuje układ odpornościowy celem eliminacji wirusa, zmniejsza możliwość penetracji komórki przez wirus, aktywizuje samobójstwo komórki zakażonej. Z tego co czytałem o inhibitorach, blokują receptory dzięki którym wirus wnika do komórki.

[kiepski476]

Najpierw o interferonie. Przecież to jest banalne (mam nadzieję, że prof.prof. Halota i Pawłowska wybaczą obszerny cytat):

Interferony
Odkrycie IFN przez Isaacsa i Lindemanna w 1957 r. stanowiło istotny krok w poznaniu mechanizmów naturalnej obrony. U jego podłoża leżała obserwacja, że fragmenty błony owodniowej zarodków kurzych poddane działaniu wirusa grypy stają się niewrażliwe na nadkażenia. Obecnie wiadomo, że IFN to swoiste gatunkowo cytokiny indukowane pod wpływem takich czynników, jak antygeny, wirusy, polinukleotydy. Wykazują one działanie przeciwwirusowe, antyproliferacyjne i immunomodulujące.
Wyróżnia się co najmniej trzy typy endogennego IFN:
• IFN-α (interferon alfa, leukocytarny) – produkowany głównie przez monocyty, makrofagi i limfocyty;
• IFN-β (interferon beta) – produkowany przez fibroblasty;
• IFN-γ (interferon gamma) – produkowany przez limfocyty T po stymulacji antygenami bądź miogenami.

Podstawowym warunkiem działania IFN jest połączenie ze swoistymi receptorami. Kompleks IFN-receptor aktywuje kinazę tyrozynową, która poprzez fosforylację określonych białek tworzy wraz z nimi czynnik transkrypcyjny. W konsekwencji w jądrze komórkowym po połączeniu z tzw. elementem odpowiedzi stymulowanej przez IFN dochodzi do zwiększenia ekspresji genów odpowiedzialnych za produkcję białek efektorowych. Wśród białek efektorowych prym wiodą kinaza białkowa i 2,5-oligoadenylosyntetaza, której aktywność zwiększa się około 50-100 razy. Powstające oligonukleotydy adeninowe wzmagają aktywność RNA-zy L, przyspieszając degradację mRNA wirusa. Kinaza białkowa odpowiada za fosforylację 40 białek komórkowych, spośród których wiele uczestniczy w procesach hamowania replikacji wirusów.

Reasumując, działanie przeciwwirusowe IFN upośledza translację wirusowego mRNA, blokuje syntezę i elongację białek wirusa oraz hamuje proces dojrzewania wirionów. Interesujące, że uzyskiwana w ten sposób niewrażliwość na zakażenie może być przekazywana sąsiednim komórkom, które nie mają swoistych receptorów. Interferony α i β indukują mechanizmy obronne po upływie 5-8 godzin od rozpoczęcia syntezy białek efektorowych. W przypadku IFN-γ proces ten jest dłuższy. Interferony α i β indukują syntezę 12 nowych białek, a IFN-γ dodatkowo 16 innych. Hamowanie lub wzrost aktywności IFN zależą od tzw. interferonowych czynników regulacyjnych. Działają one poprzez zmiany ekspresji genów indukowanych przez IFN lub swoistych receptorów w błonie komórkowej.

Złożony mechanizm działania IFN chroni zarówno komórkę przed zakażeniem, jak i przeciwdziała powstawaniu szczepów opornych. Tylko nieliczne wirusy mają zdolność kodowania inhibitorów kinazy białkowej czy syntetazy oligoadenylowej lub wytwarzania rozpuszczalnego receptora konkurującego z receptorem IFN na błonach komórkowych.

Tzw. nowe leki

[kiepski476]

A teraz bez żartów o tzw. nowych lekach. Najczęściej są to inhibitory, co oznacza, że coś blokują. Mianowicie blokują pewne enzymy wirusa, uniemożliwiając namnażanie się wirusa. Są to więc leki, które ingerują już bezpośrednio w proces replikacji tego konkretnego wirusa, a nie tylko wzmagają szerszą reakcję odpornościową, jak to robi interferon. Ale w przyrodzie nie ma nic za darmo: interferon nie powoduje lekooporności, natomiast inhibitory doprowadzają do wykształcenia się takich mutacji, które śa na nie odporne.

Na rys.
en.wikipedia.org/wiki/File:HCV_genome.png
można obejrzeć budowę genomu wirusa HCV.

• Inhibitory proteazy blokują białko NS3/NS4A. Do tej grupy leków należą dopuszczone już do stosowania (również w Polsce) telaprevir (Incivo) i boceprevir (Victrelis). W ostatniej, III fazie badań klinicznych znajdują się simeprevir (TMC-435) oraz BI-201335. Z innych inhibitorów proteazy można wymienić: danoprevir (znany jako ITMN-191, RG-7227, RO-5190591), vaniprevir (MK-7009), asunaprevir (BMS-650032), narlaprevir (SCH 900518) czy GS-9256, GS-9451, ABT-450, ACH-1625, ACH-2684, MK-5172.

• Inhibitory polimerazy blokują NS5B. Rozróżnia się tu dwie kategorie: analogi nukleozydowe (w nich pokładane są ogromne nadzieje... i pieniądze) i nienukleozydowe. Nukleozydowe są skuteczne również przy genotypach 2 i 3 wirusa oraz w mniejszym stopniu powodują lekooporność niż nienukleozydowe.
Do nukleozydowych inhibitorów polimerazy należą: GS-7977 (zakupiony za 11 mld $) i mericitabine (RG-7128, RO-5024048). Pozostali dwaj poważni konkurenci odpadli z wyścigu, bo prawdopodobnie uśmiercają chorych – chodzi o BMS-094 (wcześniej INX-189, odkupiony za 2,5 mld dolarów, które chyba poszły w błoto) i IDX-184.
Natomiast do kategorii nienukleozydowych inhibitorów polimerazy należą m.in. tegobuvir, filibuvir, setrobuvir, BI-207127, ABT-333, VX-222.

• Inhibitory NS5A. Nosiciele genotypu 4 powinni zwrócić uwagę na tę grupę leków. W tej grupie zdecydowany prym wiedzie daclatasvir (BMS-790052).

• Inhibitory cyklofiliny. Reprezentantem tej grupy jest alisporivir (DEB-025), ale badania są wstrzymane.

Najczęściej inhibitory te – jeden lub dwa naraz – są dokładane do pegylowanego interferonu i rybawiryny i wtedy mówimy potocznie o terapiach 3-lekowych i 4-lekowych.

Natomiast terapie bez interferonu składają się najczęściej z dwóch lub trzech inhibitorów plus rybawiryna. Najbardziej obiecującą terapią bez interferonu jest bodaj zestaw: nukleozydowy inhibitor polimerazy GS-7977 plus inhibitor NS5A daclatasvir (BMS-790052). Niestety firmy Gilead (GS) i Bristol-Myers Squibb (BMS) mają problem z dalszym prowadzeniem wspólnych badań – wydaje się, że wolą konkurować niż współpracować.

[kiepski476]

Dwa cytaty z charakterystyk produktu leczniczego:

• Telaprewir jest inhibitorem proteazy serynowej HCV NS3•4A, która jest enzymem kluczowym dla replikacji wirusa.

• Boceprewir jest inhibitorem proteazy HCV NS3. Boceprewir kowalencyjnie, ale odwracalnie wiąże się z seryną Ser139 w miejscu aktywnym NS3 proteazy, poprzez alfa-ketoamid hamuje replikację wirusa w komórkach gospodarza zainfekowanych HCV.

I jeszcze za Słownikiem języka polskiego:

inhibitor m IV, D. -a, Ms. ~orze; lm M. -y
chem. substancja, której obecność w reagującym układzie powoduje zwolnienie lub zatrzymanie przebiegającej reakcji chemicznej; katalizator ujemny

[kiepski476]

Chciałem jeszcze zwrócić uwagę na jedną różnicę między interferonem a tzw. nowymi lekami.
Interferon alfa wymyśliła natura. Człowiek jedynie zauważył, że działa przeciwwirusowo i nauczył się go najpierw wyodrębniać (interferon naturalny), a potem wytwarzać (interferon rekombinowany i pegylowany).
Natomiast tzw. nowe leki powstawały inaczej. Najpierw poznano budowę wirusa i proces namnażania się. Potem wybrano, w który punkt procesu replikacji uderzyć, czyli który enzym zablokować. Następnie w laboratoriach skontruowano odpowiedni związek chemiczny (naprawdę konstruuje się setki takich związków i wybiera najlepszy), a następnie sprawdzano, czy teoria potwierdzi się w praktyce, tzn. prowadzono najpierw badania laboratoryjne, a następnie kliniczne.

[wojtekzzz]

super wytłumaczone, mam pytanko do naszego eksperta:
ale co w przypadku terapii bez interferonu opartych na samych inhibitorach powodują one rzeczywiście że nowe wirusy się już nie replikują, ale co z tymi które krążą już w krwiobiegu, czy one mają jakiś ograniczony czas życia i same "zanikną"? - co wtedy je eliminuje skoro nie ma podawanego interferonu?

[kiepski476]

Nie wiem.

[clean1]

Dokładnie o to samo miałem zapytać. Jak długo żyje wirus HCV skoro te nowe leki nie niszą go a blokują jego namnażanie?
Telaprevir przyjmowany jest 12 tygodni to może ma to też związek z "życiem" wirusa?

[kiepski476]

Przecież układ odpornościowy walczy z wirusem. Dość często daje sobie radę sam. Dopiero wtedy, gdy nie daje rady, zapalenie przechodzi w stan przewlekły, a układ odpornościowy wymaga wsparcia lekami. Wsparcia – nie zastąpienia.

[kiepski476]

Hit sezonu – nukleozydowy inhibitor polimerazy GS-7977 – otrzymał nową nazwę: sofosbuvir.
Okazuje się, że przegapiłem jednego konkurenta w tej ważnej grupie leków. Oprócz mericitabine (RG-7128, RO-5024048) jest jeszcze ALS-2200 (VX-135), którego badania prowadzi Vertex (ten od telapreviru).

Na początku listopada w Bostonie odbędzie się konferencja AASLD. Należy się spodziewać mnóstwa nowych ciekawych wiadomości.