NASH

[xcrashx]

w związku iż przejawia się tu sporo osób nie tylko z wzw ale innymi chorobami
wątroby w poszukiwaniu odpowiedzi postanowiłem znaleziony przeze mnie artykuł
po polsku na 2 tematy oto jeden z nich :

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby Inne



Nonalcoholic steatohepatitis
Anna Mae Diehl
Seminars in Liver Disease, 1999; 19: 221-229
Data utworzenia: 06.12.2001
Ostatnia modyfikacja: 14.09.2004



W opracowaniu opublikowanym na łamach Seminars
in Liver Disease autorzy zwrócili uwagę na problem stłuszczeniowego zapalenia
wątroby
występującego u osób nie nadużywających alkoholu. W piśmiennictwie naukowym
używa się także różnych synonimów tej choroby, takich jak:
rzekomoalkoholowa choroba wątroby, cukrzycowe zapalenie wątroby,
niealkoholowa martwica tłuszczowa i innych.
Nie jest to choroba zbyt często występująca
i najczęściej dotyczy kobiet otyłych w średnim wieku.
Uważa się, że czynnikami predysponującymi do jej wystąpienia są zaburzenia
metaboliczne
pod postacią hiperlipoproteinemii i(lub) cukrzyca.
Zauważono także, że stosowanie niektórych leków
(m.in. estrogeny, amiodaron, warfaryna), niedobory białkowe i kaloryczne,
całkowite odżywianie pozajelitowe, omijające zespolenie
krętniczo-czcze mogą predysponować do rozwoju stłuszczeniowego zapalenia wątroby.
Jednak na podstawie ostatnich doniesień można stwierdzić, że NASH
(nonalcoholic steatohepatitis)
występuje częściej niż to pierwotnie zakładano,
a u wielu osób nie stwierdza się wymienionych czynników ryzyka.
Kliniczne znaczenie NASH jest nadal niewyjaśnione,
chociaż opisywano rozwój marskości z objawami nadciśnienia wrotnego i
niewydolności wątroby.
U większości chorych ma jednak przebieg łagodny. Potrzebne są szczegółowe
badania
epidemiologiczne i doświadczalne ponieważ brak informacji o naturalnym
przebiegu NASH
i skąpa wiedza na temat jej patogenezy wzbudza wiele kontrowersji w zakresie
zalecania
inwazyjnych metod diagnostycznych lub sposobu leczenia.

Obraz kliniczny

Brak jest charakterystycznych objawów i oznak stłuszczeniowego zapalenia wątroby.
Najczęściej objawy są nieobecne, część chorych skarży się na zmęczenie,
złe samopoczucie, uczucie dyskomfortu w zakresie górnego prawego kwadranta
brzucha.
W jednej z przytoczonych prac objawy były obecne u 1/3 chorych przed
rozpoznaniem NASH.
W badaniu przedmiotowym najczęściej stwierdza się powiększenie wątroby
(w jednym z badań hepatomegalię stwierdzano w 3/4 przypadków),
rzadziej splenomegalię (choć w jednym z ostatnich badań stwierdzono jej
powiększenie u 25% chorych),
a sporadycznie cechy nadciśnienia wrotnego.

W porównaniu do NASH, ostre stłuszczenie wątroby w wyniku stosowania
niektórych leków charakteryzuje się gwałtownym przebiegiem,
prowadzącym w krótkim czasie do ostrej niewydolności wątroby.
Istnieją w literaturze dowody na występowanie piorunującej niewydolności
wątroby zakończonej
zgonem podczas leczenia pewnymi analogami nukleozydów,
antymitotykami lub tetracykliną. U chorych z wrodzonymi zaburzeniami
metabolicznymi
(np. tyrozynemia) opisywano szybką progresję w kierunku marskości wątroby,
a jej powikłania (m.in. rak wątrobowokomórkowy) prowadziły do śmierci.

Badania laboratoryjne

Podejrzenie NASH zachodzi zwykle w przypadku wystąpienia
nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych.
Najczęściej podczas wykonywania rutynowych badań kontrolnych
(np. badania profilaktyczne przy przyjęciu do pracy, badania okresowe,
diagnostyka innych chorób - przyp. red.)
stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz,
ale w przeciwieństwie do stłuszczenia na podłożu alkoholowym, współczynnik
AST/ALT zwykle
wynosi poniżej 1. Niekiedy stwierdza się podwyższoną aktywność
fosfatazy zasadowej i GTP w surowicy.
Nieprawidłowy profil lipidów stwierdza się u 25-75% chorych,
u których można rozpoznać hipercholesterolemię, hiperlipidemię mieszaną
lub hipertriglicerydemię i(lub) hiperglikemię.


W rzadkich przypadkach obserwowano hiperbilirubinemię,
wydłużenie czasu protrombinowego i hipoalbuminemię. W jednej z opublikowanych
prac
opisano zwiększenie stężenia żelaza i ferrytyny w surowicy oraz zmniejszenie
wysycenia transferyny żelazem. Badania genetyczne udowodniły obecność mutacji w
zakresie genu HFe (defekt genetyczny obecny w hemochromatozie),
jednak nie wszystkie homozygoty dla tej mutacji charakteryzowały się zwiększonym
spichrzaniem żelaza w wątrobie, a niektórzy chorzy ze zwiększonym stężeniem żelaza
w surowicy nie byli ani homo- ani heterozygotami. Zauważono też predyspozycję do
cięższego włóknienia u chorych z NASH i przeładowania żelazem hepatocytów,
jednak występowało to u niewielkiego odsetka pacjentów.
Toteż brak jest uzasadnienia aby w diagnostyce NASH stosować badania genetyczne w
kierunku wykrycia genu hemochromatozy lub też leczyć upustami krwi.


Chociaż NASH rozpoznaje się jedynie u osób, które nie nadużywają alkoholu,
nie można wykluczyć, że u niektórych chorych z NASH przyczyną choroby wątroby
jest jednak alkohol.
Byłyby to osoby niezwykle wrażliwe na jego działanie hepatotoksyczne, jeżeli
spożywały
go sporadycznie w ilościach podprogowych. (tj. poniżej 20 g/dobę w przypadku
kobiet i 80 g/dobę
w przypadku mężczyzn). Czasami jednak trudno jest uwierzyć w wiarygodność
informacji
przekazywanej przez pacjenta. Dodatkowo, brak swoistych badań diagnostycznych
sprzyja
cynicznym postawom niektórych lekarzy, którzy poddają w wątpliwość możliwość
wystąpienia
zmian histologicznych analogicznych do obserwowanych w chorobie alkoholowej
wątroby
w przypadku osób nie nadużywających alkoholu. Trudno jednak potwierdzać
podejrzenie
choroby alkoholowej wątroby na podstawie wyników badań, takich jak:
zwiększona aktywność aminotransferaz i GTP, średnia objętość erytrocyta,
ponieważ mogą one być nieprawidłowe w różnych chorobach wątroby,
tak więc ich przydatność jest ograniczona. W ostatnich doniesieniach wskazuje
się na pewną
użyteczność wykonywania oznaczeń markerów biochemicznych, jak:
częściowo desialylowana transferyna (dTf) i mitochondrialny izoenzym
aminotransferazy
asparaginianowej (mAST). Prawdopodobnie ich stosunek stężeń najlepiej
odzwierciedla
przewlekłe nadużywanie alkoholu, co zostało potwierdzone w niektórych badaniach
(czułość 81%, swoistość 98%). Jednak nie powinno się przedwcześnie wyciągać
wniosków,
że jest to test użyteczny w diagnostyce NASH. Przeprowadzając diagnostykę NASH
należy
wykluczyć zakażenia wirusami hepatotropowymi (HAV, HBV, HCV) oraz
(choroby autoimmunologiczne - przyp. red.).

Badania obrazowe

W diagnostyce NASH poleca się następujące nieinwazyjne badania diagnostyczne:
ultrasonografię, tomografię komputerową lub tomografię rezonansu magnetycznego.
Szczególnie polecana jest technika rezonansu magnetycznego z zastosowaniem
kontrastu
fazowego ze względu na dobrą korelację jej wyniku ze stopniem stłuszczenia w
obrazie
histologicznym. Niestety, obecne techniki obrazowe są mało czułe i nieswoiste
i nie mogą być
stosowane do rozpoznawania i miarodajnej oceny zaawansowania choroby. Mogą
one jedynie wskazywać na
obecność włóknienia w wątrobie, gdy marskość osiąga stadium, w którym
ujawniają się pozawątrobowe
objawy nadciśnienia wrotnego.

W związku z powyższym, najlepszym, jak dotąd, badaniem diagnostycznym w celu
rozpoznania i
oceny zaawansowania NASH jest biopsja wątroby.

Ocena histologiczna

Stłuszczenie, nacieki zapalne wraz z ogniskami martwicy oraz zwłóknienie o
różnym stopniu zaawansowania
to najczęściej obserwowane zmiany przypominające objawy alkoholowej choroby
wątroby.
Na podstawie obrazu histologicznego nie można odróżnić NASH od alkoholowej
choroby wątroby,
natomiast można przypuszczać, że obie te choroby mają podobny przebieg naturalny.
W związku z tym, w NASH można obserwować zarówno stłuszczenie, jak i
stłuszczeniowe zapalenie wątroby,
a u

[xcrashx]

cd :

...a u niektórych chorych także marskość.

Znaczenie biopsji w diagnostyce NASH

Obecnie NASH rozpoznaje się przez wykluczenie innych przyczyn przewlekłego
zapalenia wątroby u chorych z obecnością stłuszczenia, na podstawie łącznej
oceny wywiadu, badania fizykalnego, badań laboratoryjnych i obrazowych. Biopsja
natomiast
pozwala obiektywnie i ilościowo ocenić zaawansowanie choroby tj. nasilenie
zmian zapalnych,
martwicę, włóknienie. Jest to metoda najczulsza i najbardziej swoista. Z uwagi
na fakt, że obraz
histologiczny dostarcza ważnych dla rokowania informacji, można dzięki niemu
określić dalsze wskazania
i postępowanie diagnostyczne (oznaczanie alfa-fetoproteiny, endoskopia w
kierunku wykrycia
żylaków przełyku, ultrasonografia) w przypadku chorych, u których nie ma
podejrzenia o marskość,
jak też uzasadnić ewentualną decyzję o leczeniu bardziej agresywnym lub konieczność
częstszych wizyt kontrolnych.

Mimo tego, braki w wiedzy na temat przebiegu naturalnego NASH powodują,
że nie można obligatoryjnie zalecać wykonywania biopsji,
sądząc, że pozwoli nam to wykryć chorych, u których zmiana postępowania wpłynie
korzystnie
na efekty leczenia.

Rokowanie

Ostateczne wyjaśnienie kontrowersji związanych z NASH będzie wymagało
długotrwałej obserwacji epidemiologicznej. Zrozumienie patomechanizmu choroby
pozwoli wyodrębnić
tą grupę chorych ze stłuszczeniem wątroby, która jest najbardziej narażona na
rozwinięcie się powikłań.
Obecnie istnieją kazuistyczne doniesienia o powikłaniach i zgonach
występujących w przebiegu NASH.
W niektórych pracach zwraca się uwagę na występowanie wodobrzusza, krwawienia z
przewodu pokarmowego
lub rozwój raka wątrobowokomórkowego. Donoszono też o wykonywaniu transplantacji
wątroby w
stadium dekompensacji czynności wątroby w przebiegu NASH. Niektóre publikacje
wskazują
na zwiększoną częstość występowania NASH u chorych po przeszczepie wątroby z
obecnością zespolenia
krętniczo-czczego. Należy jednak podkreślić, że NASH jest rzadkim wskazaniem do
wykonania
przeszczepu. Analizuje się korelację między NASH a kryptogenną marskością wątroby.
Istnieją przy tym rozbieżności pomiędzy częstością występowania NASH i
kryptogennej marskości
wątroby doprowadzającej do zgonu chorego. Badania sekcyjne wykazywały, że
otyłość jest
przyczyną choroby wątroby u 12% chorych z marskością oraz, że marskość wątroby
występuje około
6-krotnie częściej u osób otyłych w porównaniu z populacją zdrowych ludzi. W
związku z tym istnieje
hipoteza, iż stłuszczenie wpływa na progresję chorób wątroby, jednak
najprawdopodobniej konieczne
jest występowanie innych bliżej nieokreślonych czynników uszkadzających aby
mogła się rozwinąć marskość.
Pozostaje to w zgodzie z faktem, że zarówno marskość jak i zgony z przyczyn
wątrobowych
pozostają w związku ze stłuszczeniem wątroby i obecnością zespolenia
krętniczo-czczego.

Etiologia

W większości publikacji podkreśla się predyspozycje do rozwoju stłuszczeniowego
zapalenia wątroby
u kobiet z otyłością w średnim wieku oraz z obecnością zaburzeń metabolicznych w
postaci cukrzycy
i(lub) hiperlipidemii.

Wśród pozostałych czynników predysponujących do rozwoju stłuszczenia wymienia się:
leki i substancje chemiczne: wśród nich m.in. warfaryna, amiodaron, estrogeny,
metotreksat,
glukokortykosteroidy, orotany, tetracyklina, L-asparaginaza; antymon, sole baru,
chromiany, dwusiarczek węgla, borany
zaburzenia metaboliczne wrodzone lub nabyte: glikogenozy, abetalipoproteinemia,
galaktozemia, tyrozynemia, choroba Wilsona, choroba Refsuma, cukrzyca,
nieswoiste zapalenie jelit, całkowite odżywianie pozajelitowe, głodzenie,
kacheksja i in.

Patogeneza

Różnorodność stanów patologicznych wykazujących związek z NASH sprawia, że brak
do tej pory jednego wspólnego mechanizmu wyjaśniającego patogenezę tego
zaburzenia. Wysuwa się hipotezę o wieloczynnikowym uwarunkowaniu tej choroby.
Proponuje się kilka różnych mechanizmów prowadzących do NASH, jak:
niezrównoważona podaż aminokwasów, stany hiperglikemii, zachwiana równowaga
hormonalna pomiędzy hormonami odpowiadającymi za działanie anaboliczne i
kataboliczne we krwi układu wrotnego, endotoksemia w stanach głodzenia.

Istnieje wiele obserwacji, które potwierdzają że NASH i choroba alkoholowa
wątroby mają wspólny patomechanizm. Uważa się, że indukcja cytochromu P-450 2E1
(Cyp2E1) podczas przewlekłego nadużywania alkoholu powoduje uszkodzenie błon
komórkowych i śmierć hepatocyta. Także niektóre kwasy tłuszczowe i ketony są
endogennymi substratami dla tego cytochromu. Na poparcie tej teorii należy
przytoczyć obserwację przeprowadzoną na szczurach, u których w wyniku niedoboru
choliny rozwinęło się stłuszczenie wątroby.

Leczenie: obecnie i w przyszłości

W obecnym postępowaniu terapeutycznym eliminuje się lub modyfikuje czynniki
odpowiedzialne za rozwój niealkoholowego stłuszczenia wątroby. Tak więc podstawę
dzisiejszej terapii skutecznej jedynie w przypadku niewielkiej grupy chorych
stanowi: zmniejszenie masy ciała, leczenie zaburzeń lipidowych i hiperglikemii,
zaprzestanie stosowania leków o działaniu hepatotoksycznym. Należy jednak
przestrzec, że szybkie zmniejszanie masy ciała może przyspieszyć postęp
stłuszczenia. W niektórych publikacjach zwraca się uwagę na stosowanie u chorych
z tej grupy preparatów kwasu ursodeoksycholowego, metronidazolu, glukagonu,
glutaminy lub uzupełnienie diety aminokwasami. Jednak brak jest danych
potwierdzających skuteczność tej metody. Ponadto u wielu chorych brak jest
znanych czynników ryzyka i powyższe metody nie kwalifikują się do ich leczenia.

Prawdopodobne wydaje się stwierdzenie, że chociaż NASH jest efektem wpływu
różnych czynników uszkadzających, to jest on również wątrobową manifestacją
zaburzeń metabolicznych, które mogą przebiegać pod inną postacią (otyłość,
hiperlipidemia, cukrzyca). Jeśli założymy istnienie w tej chorobie przewlekłego
stresu oksydacyjnego mającego wpływ na progresję stłuszczenia, to w przyszłości
należałoby zastosować leczenie ograniczające pobudzenie makrofagów. Od dawna
wiadomo, że takie substancje jak alfa-tokoferol, czy cholina hamują rozwój
stłuszczenia w stanach toksycznego uszkodzenia hepatocyta. Ostatnio ocenia się
skuteczność stosowania przeciwcytokinowych przeciwciał neutralizujących oraz
rozpuszczalnych receptorów cytokin na modelach zwierzęcych alkoholowej choroby
wątroby. Alternatywą może być stosowanie inhibitorów PARP [PARP -
poli(ADP-rybozyl) polimeraza - enzym zawarty w jądrze komórkowym, odpowiedzialny
m.in. za regulację naprawy DNA, różnicowanie i ekspresję genów, zmniejszający
zapasy energetyczne komórki - przyp. red.] tj. substancji działających ochronnie
na zasoby ATP hepatocyta, które łatwo ulegają zubożeniu w stłuszczeniu wątroby.
Ponieważ Cyp2E1 może przyczyniać się do hepatotoksyczności wskazane byłoby
ograniczanie aktywności tego enzymu, np poprzez modyfikację diety w celu
zmniejszenia dostępności substratów dla Cyp2E1.

Podsumowanie

Podejrzenie NASH należy brać pod uwagę jeśli jest obecna hipertransaminazemia
szczególnie (ale nie tylko) u osób z czynnikami ryzyka stłuszczenia, po
wykluczeniu innych przyczyn tych zaburzeń.
W ustaleniu rozpoznania oraz określenia stopnia zaawansowania choroby i
rokowania pomocna jest biopsja wątroby.
Większość chorych z NASH charakteryzuje łagodny przebieg, jedynie w wypadku
stłuszczeniowego zapalenia wątroby z włóknieniem lub marskością ryzyko
wystąpienia objawów klinicznych jest większe.
Brak obecnie dowodów, że dotychczas stosowane metody leczenia wpływają na
poprawę obrazu histologicznego.

Opracował lek. Jerzy Zduleczny
Pełny tekst artykułu został opublikowany na łamach czasopisma Medycyna
Praktyczna, 9 (115) wrzesień

[amus878787]

Czy jest ktos u kogo zdiagnozowano nash??? Prosze o kontakt