Metformina vs B12 - ART.

[pies_z_laki_2]

Czy należy obawiać się niedoboru witaminy

14.11.2014
lek. med. Urszula Wilk, NZOZ Trzebinia
Klinika Krakowska Kraków

Wstęp
Metformina jest najczęściej stosowanym lekiem w terapii cukrzycy. Jako jeden z nielicznych leków przeciwhiperglikemicznych zmniejsza insulinooporność. W wytycznych towarzystw medycznych dotyczących leczenia cukrzycy zaleca się stosowanie metforminy jako leku pierwszego wyboru zarówno w monoterapii, jak i na każdym etapie leczenia cukrzycy, w terapii skojarzonej z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz z insuliną1. Lek ten towarzyszy więc chorym na cukrzycę przez wiele lat.

Działania niepożądane metforminy są dość dobrze poznane. Do najczęstszych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu.
Jednym z rzadko występujących działań niepożądanych metforminy jest upośledzenie wchłaniania witaminy B12. Mechanizm niedoboru kobalaminy u osób stosujących metforminę nie jest do końca poznany. Obecnie za najbardziej prawdopodobną przyczynę uważa się upośledzenie wchłaniania kompleksu witamina B12-czynnik wewnętrzny w jelicie krętym, spowodowane wypieraniem jonów wapnia z receptorów na powierzchni komórek jelita przez metforminę. Zjawisko to może być odwrócone przez zwiększone spożycie wapnia.

Witamina B12
Witamina B12 (kobalamina) jest jedną spośród ośmiu rozpuszczalnych w wodzie witamin grupy B. Pełni kluczową rolę w zapewnieniu właściwego funkcjonowania układu nerwowego i krwiotwórczego. Odgrywa ważną rolę w licznych procesach metabolicznych przebiegających w komórkach szybko dzielących się, takich jak komórki krwi, tkanka nerwowa (mózg, rdzeń kręgowy, nerwy obwodowe), układ pokarmowy, skóra.
Niedobór witaminy B12 prowadzi do upośledzenia syntezy zasad purynowych, służących do budowy DNA.
Witamina B12 magazynowana jest w wątrobie, a zapasy te mogą wystarczyć na 5–10 lat, dzięki czemu pierwsze objawy niedoboru witaminy B12 występują dopiero po kilku latach. Poniżej przedstawiono schemat opisujący przebieg wchłaniania witaminy B12.



Ryc. Schemat wchłaniania witaminy B12

Przyczyny niedoboru witaminy B12
Głównym źródłem witaminy B12 są produkty pochodzenia zwierzęcego.
Do głównych przyczyn niedoboru witaminy B12 należą2:
> nieprawidłowa dieta – ścisły wegetarianizm, alkoholizm
> zaburzenia wchłaniania:
– niedokrwistość Addisona i Biermera
– celiakia
> wrodzony niedobór czynnika wewnętrznego Castle`a
> stan po gastrektomii, stan po resekcji jelita krętego
> choroba Cohna
> przerost jelitowej flory bakteryjnej
> przewlekłe zapalenie trzustki
> leki, m.in. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej oraz metformina.

Objawy kliniczne niedoboru witaminy B12
Objawy kliniczne niedoboru witaminy B12 ujawniają się najczęściej po kilku latach ze względu na zapasy wątrobowe tej witaminy, pozwalające na pokrycie zapotrzebowania na ok. 5 lat. Objawy niedoboru witaminy B12 dotyczą układu nerwowego, krwiotwórczego oraz przewodu pokarmowego.
> Najbardziej typowym objawem niedoboru witaminy B12 jest niedokrwistość megaloblastyczna.
> Ze strony przewodu pokarmowego stwierdza się: zapalenie języka, utratę smaku, nudności, zaparcia lub biegunkę.
> Do neurologicznych objawów niedoboru kobalaminy zalicza się: parestezje rąk i stóp jako objaw postępującej neuropatii obwodowych nerwów czuciowych (jednym z najwcześniejszych objawów neurologicznych jest kłucie opuszek palców stóp); drętwienie kończyn, utrata czucia wibracji i czucia głębokiego – zwykle w ciężkim niedoborze, niestabilność chodu, osłabienie wzroku. Zmiany neurologiczne bez obecności powikłań hematologicznych zaobserwowano u 20–30% osób z potwierdzonym niedoborem witaminy B12.
> Obserwuje się również objawy psychiatryczne – zespół otępienny, osłabienie pamięci, zaburzenia nastroju, apatia, depresja, stany urojeniowe2.

Epidemiologia
Rzeczywiste rozpowszechnienie niedoboru witaminy B12 nie jest do końca znane. Ryzyko niedoboru kobalaminy zwiększa się z wiekiem, szacuje się, że częstość występowania niedoboru u osób po 60. roku życia wynosi ok. 20% populacji. Może mieć to związek ze zmniejszoną podażą produktów pochodzenia zwierzęcego oraz częściej występującymi zmianami zanikowymi błony śluzowej żołądka u osób w wieku podeszłym. Również częstsze występowanie cukrzycy w tej grupie wiekowej, a w konsekwencji – częstsze stosowanie metforminy – może być przyczyną niedoboru witaminy B123.
cdn

[pies_z_laki_2]

Diagnostyka niedoboru witaminy B12
Nie ma „złotego standardu” diagnostyki niedoboru witaminy B12. Powszechnie stosuje się oznaczenie jej stężenia w osoczu krwi żylnej. Zaobserwowano jednak, że u niektórych pacjentów z objawowym niedoborem witaminy B12 nie zawsze występuje zmniejszone stężenie kobalaminy w osoczu, i odwrotnie, u pacjentów z małym stężeniem witaminy B12 nie występują objawy kliniczne niedoboru. Bardziej czułą metodą diagnostyki niedoboru kobalaminy wydaje się więc oznaczenie stężenia holotranskobalaminy (aktywnej witaminy B12) i kwasu metylomalonowego (MMA). Zmniejszone stężenie holotranskobalaminy jest najwcześniejszym wskaźnikiem niedoboru kobalaminy. Kwas metylomalonowy jest czynnościowym markerem niedoboru, jego stężenie w surowicy lub moczu zwiększa się w stanach niedoboru witaminy B12.

Witamina B12 a metformina
W ostatnich latach opublikowano kilka badań dotyczących związku pomiędzy niedoborem witaminy B12 uwarunkowanym stosowaniem metforminy a neuropatią oraz otępieniem. Badania te dotyczyły jednak małej grupy chorych, nie ma dużych badań prospektywnych.
U chorych stosujących metforminę wykazano istotnie mniejsze stężenie witaminy B12, przy czym ryzyko niedoboru zależało od przyjmowanej dawki oraz czasu trwania terapii.
W opublikowanym w 2009 r. prospektywnym badaniu4 obejmującym chorych na cukrzycę typu 2 z polineuropatią obwodową, leczonych metforminą powyżej 6 miesięcy, w porównaniu z chorymi nieleczonymi metforminą zaobserwowano w grupie chorych leczonych metforminą niedobór witaminy B12 (potwierdzony badaniami biochemicznymi) oraz bardziej zaawansowaną neuropatię (potwierdzoną elektrofizjologicznie) niż w grupie chorych nieleczonych metforminą. Po zastosowaniu suplementacji witaminy B12 nie zaobserwowano cofnięcia się neuropatii, autorzy jednak podkreślają możliwe korzyści z uzupełnienia niedoborów przy małej toksyczności takiego postępowania. Wadą badania była mała grupa chorych uczestniczących w badaniu. Zauważono również, że grupa chorych, która nie otrzymywała metforminy, częściej leczona była insuliną, co mogło przynieść dodatkowe korzyści w tej grupie chorych.

W 2013 r. opublikowano retrospektywne badanie5 dotyczące oceny funkcji poznawczych u osób chorych na cukrzycę typu 2 leczonych i nieleczonych metforminą – zaobserwowano pogorszenie funkcji poznawczych u chorych na cukrzycę typu 2 przyjmujących metforminę w porównaniu z osobami nieleczonymi metforminą. W badaniu tym jednak nie uwzględniono takich istotnych czynników rozwoju otępienia, jak czas trwania choroby, stopień wyrównania metabolicznego, czas stosowania metforminy oraz stosowanie innych leków hipoglikemizujących w obu grupach chorych.

W terapii substytucyjnej niedoboru witaminy B12 stosuje się preparaty domięśniowe lub doustne. Ponieważ wchłanianie witaminy B12 w jelicie cienkim jest procesem wapniozależnym, a metformina wypiera jony wapnia z receptorów na powierzchni jelita cienkiego, w przypadku niedoboru witaminy B12 uwarunkowanego stosowaniem metforminy wykazano6, że doustna suplementacja wapnia może częściowo odwrócić ten niekorzystny efekt działania leku.

Mimo wieloletniej obecności metforminy na rynku obecne zalecenia dotyczące leczenia cukrzycy nie uwzględniają konieczności diagnozowania i zapobiegania niedoborowi witaminy B12 związanemu z tym lekiem.
Nie ma wiarygodnych danych dotyczących zwiększonego ryzyka rozwoju neuropatii i otępienia u chorych na cukrzycę leczonych metforminą. Pojawiające się doniesienia o możliwym negatywnym wpływie metforminy na rozwój neuropatii i otępienia wymagają potwierdzenia w dużych, prospektywnych badaniach.
Długo trwająca, niewyrównana cukrzyca sama w sobie stanowi czynnik ryzyka rozwoju otępienia oraz neuropatii. Ponadto niedobór witaminy B12 dotyczy najczęściej osób po 60. roku życia, u których niedobór witaminy B12 może być spowodowany również innymi przyczynami – najczęstszą przyczyną w wieku podeszłym są zaburzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego. Również objawy otępienne w tej grupie wiekowej mogą być spowodowane innymi czynnikami niż niedobór kobalaminy. Objawy neuropatii cukrzycowej są analogiczne do objawów neuropatii obwodowej spowodowanej niedoborem kobalaminy, co również utrudnia różnicowanie.
U osób z potwierdzonym niedoborem kobalaminy wskazana jest suplementacja. Aktualnie nie ma dowodów na korzyści ze stosowania preparatów witaminy B12 u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą, u których nie stwierdza się niedoboru kobalaminy. Ze względu na małą toksyczność terapii witaminą B12 pacjenci chorzy na cukrzycę i z neuropatią obwodową mogą odnieść korzyści z terapii preparatami witaminy B12, wymaga to jednak potwierdzenia w dalszych badaniach.

Piśmiennictwo:
1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014 r.
2. Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych 2012r.
3. Zabrocka J., Wojszel Z. Niedobór witaminy B12 w wieku podeszłym – przyczyny, następstwa, podejście terapeutyczne. Geriatria 2013; 7: 24–32
4. Wile D. J., Toth C.: Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care 2010; 1: 156–161
5. Moore E.M., Mander A.G. i wsp.: Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care 2013; 10: 2981-2987
6. Bauman W.A., Shaw S. i wsp.: Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin: Diabetes Care, 2000; 9: 1227–1231

źródło: diabetologia.mp.pl/leki/leki_w_diabetologii/...